Глава 2. Современные методы лечения рака
лёгких
2. 1 Хирургическое лечение Лечебная тактика при раке лёгкого
в силу биологических особенностей заболевания
и многообразия морфологических типов
неоднозначна. Для правильного выбора
метода лечения следует знать основные
факторы прогноза: стадию заболевания
в соответствии с Международной классификацией
по системе TNM, гистологическую структуру
опухоли и степень анаплазии, характер
и тяжесть сопутствующих заболеваний,
функциональные показатели жизненно важных
органов и систем. Метод лечения сам по
себе является одним из решающих прогностических
факторов, значение которого тем больше,
чем ближе вариант к радикальному. При
лечении больных немелкоклеточным раком
лёгкого применяют следующие методы: хирургическое
лечение, лучевая терапия, химиотерапия,
комбинированное лечение (операция и лучевая
терапия или химиотерапия), химиолучевое
лечение. В стадии клинической апробации
находится иммунотерапия, особенно в сочетании
с другими методами. Хирургическое лечение
больных с резектабельными формами рака
лёгкого представляется наиболее радикальным
методом, дающим реальные перспективы
полного излечения. Основные условия радикализма
операции — удаление единым блоком лёгкого
или доли и регионарно зависимых лимфатических
узлов с окружающей клетчаткой в пределах
здоровых тканей; отстояние линии пересечения
бронха на 1,5—2 см от видимого края опухоли;
отсутствие опухолевых клеток в краях
пересечённых бронха, сосудов и дополнительно
резецированных органов и тканей.[9] При
резектабельных формах немелкоклеточного
рака лёгкого (I—III стадии) хирургическое
лечение является методом выбора. Под уточнением
показаний к операции при раке лёгкого
имеют в виду не столько определение целесообразности,
сколько установление принципиальной
возможности выполнения хирургического
пособия, что достигается путём оценки
противопоказаний. Абсолютными онкологическими
противопоказания к операции на лёгком
при раке служат морфологически потверждённые
метастазы в отдалённых органах (исключая
надпочечник и головной мозг) и лимфатических
узлах; обширное прорастание опухоли или
метастазов в аорту, верхнюю полую вену,
пищевод и противоположный главный бронх,
не позволяющее выполнить их резекцию;
метастатическое поражение париетальной
плевры со специфическим канцероматозным
плевритом. Комбинированная операция
с резекцией бифуркации трахеи, предсердия,
пищевода, аорты, верхней полой вены нередко
позволяет выполнить радикальное оперативное
вмешательство. Среди противопоказаний к
оперативному вмешательству наибольшее
значение придают функциональной недостаточности
жизненно важных органов и систем больного,
т. е. «функциональное неоперабельное»;
декомпенсированная сердечная недостаточность
II и III степеней; выраженные органические
изменения в сердце, гипертоническая болезнь
III степени, почечная или печёночная недостаточность.
Перечисленные противопоказания имеют
относительный характер, поскольку необоснованный
отказ от операции может лишить больного
перспектив выздоровления. Современные
возможности анестезиологии и интенсивной
терапии позволяют предотвратить нарушения
функций органов и систем, особенно при
адекватной предоперационной подготовке.
Отказ от операции с онкологических позиций
также должен быть серьёзно мотивирован.
Этот вопрос необходимо решать коллегиально
с обязательным участием торакального
хирурга, имеющего опыт хирургического
лечения рака лёгкого. Основными операциями
при раке лёгкого являются пневмонэктомия и лобэктомия,
а также их варианты (расширенная и комбинированная
операции, лобэктомия с циркулярной резекцией
бронхов и др.) Бронхопластические операции расширяют
возможности хирургического метода и
способствуют повышению резектабельности,
составляющей не более 20% среди впервые
выявленных больных раком этой локализации.
Выбор объёма и характера операции зависит
от локализации и распространённости
первичной опухоли, её отношения к окружающим
органам и структурам, состояния внутригрудных
лимфатических узлов. При ранних формах
центрального рака лёгкого (carcinoma in situ,
микроинвазивный рак) в последние годы
проводят фотодинамическую терапию. После
введения фотосенсибилизатора (гидроксиалюминия
трисульфофталоцианин и др.), который накапливается
в раковых клетках, с помощью бронхоскопа
осуществляют облучение опухоли лучом
лазера определённой длины волны. Полученные
удовлетворительные отдалённые 5-летние
результаты свидетельствуют о перспективности
такого метода радикального лечения без
торакотомии.[8] При периферическом раке
лёгкого и размерах опухоли до 3 см допустима
экономная сублобарная резекция — классическая
сегментэктомия с раздельной обработкой
элементов корня сегмента, обязательной
ревизией лёгочных и бронхопульмональных
лимфатических узлов и срочным морфологическим
исследованием. При выявлении в них метастазов
минимальным объёмом операции должна
быть лобэктомия. В последние годы также
выполняют видеоторакоскопические операции
типа сублобарной резекции без торакотомии
или с видеоассистированной миниторакотомией,
особенно при необходимости лобэктомии.
Метод находится в стадии клинических
испытаний. Операции на лёгких таят много
опасностей, что иногда приводит к интраоперационным
и/или послеоперационным осложнениям,
а также послеоперационной летальности.
Совершенствование оперативной техники
и анастезиологического пособия, а также
проведение комплексной интенсивной терапии
до и в раннем периоде после операции способствовали
в последние годы снижению частоты послеоперационных
осложнений: в ведущих торакальных клиниках
она не превышает 20% при уровне летальности
около 3%.
2. 2 Лучевая терапия Лучевая терапия при немелкоклеточном
раке легкого. Предоперационная лучевая
терапия может увеличивать процент резектабельности
у определенных пациентов, например, при
раке в верхушке легкого (типа Панкоста).
Много исследований второй фазы и некоторые
данные III фазы объединяют радиацию с химиотерапией
в предоперационном периоде. При этом
наблюдается более высокая частота полных
ответов, но также и увеличение токсичности.
В настоящее время проводится большое
количество исследований III фазы по изучению
эффективности предоперационной химиолучевой
терапии больных III стадии заболевания. Послеоперационная
лучевая терапия уменьшает частоту местных
рецидивов, особенно при III стадии болезни,
что показано исследованиями многих Центров
по изучению рака легкого. Послеоперационная
лучевая терапия должна планироваться
в случае незавершенной резекции или наличии
узлов в средостении, а также при нарушении
капсулы узла. В то же время не следует
забывать, что положительный эффект послеоперационной
лучевой терапии может нивелироваться
отрицательным воздействием на нормальные
ткани, которое возникает из-за большого
объема облучения, высоких суммарных доз,
особенностей кобальтового излучения.
Должна использоваться современная радиационная
техника, которая уменьшает риск серьезных
отдаленных последствий. Это особенно
важно, так как после операции наблюдается
нарушение функции легкого и происходит
длительное восстановление оставшегося
легкого, особенно при наличии хронических
изменений, связанных с курением.[2] При
раке легкого несколько прогностических
факторов особенно значимы: связанные
с опухолью (распространение опухоли,
ее размер и вовлечение регионарных узлов),
с самим больным (статус по Карновскому
или по бальной системе ВОЗ, потеря в весе)
и с характеристикой лучевого метода (доза,
фракционирование и радиационная методика). Лучевая
терапия, применяемая до или после операции,
а также в самостоятельном варианте в
случае отказа от операции, основана на
двух ключевых принципах: суммарная доза
радиации и объем облучения. Они применимы
к опухоли и нормальным тканям. Дозы 70Гр
требуются, чтобы контролировать опухоль
с диаметром 3 см, но большинство опухолей
легкого обычно имеет диаметр больше 3
см. Роль размера опухоли при немелкоклеточном
раке легкого (НМРЛ) хорошо иллюстрировалась
отдельными наблюдениями. В исследовании
представлено 149 пациентов с I стадией
рака легкого, которым по медицинским
показаниям проводилась только лучевая
терапия. Локальные рецидивы через 5 лет
выявлены в 38 % случаев при опухолях меньше
3 см и в 68 % -при опухолях больше 5 см. Использование
более высоких доз облучения ограничивается
толерантностью (переносимостью) нормальных
тканей: остающееся легкое, сердце, спинной
мозг, пищевод. Имеется несколько подходов
для улучшения местного контроля и уменьшения
метастатической болезни: увеличение
физической дозы (конформальная пространственная
лучевая терапия - 3D-CRT, эндобронхиальное
облучение -brachytherapy, интраоперационная
лучевая терапия), увеличение биологической
дозы (гиперфракционирование, радиосенсибилизация)
или объединение лекарств и излучения. Эндобронхиальная
брахитерапия. При данной методике в пораженный
бронх во время бронхоскопии вводится
зонд, через который, в специальном помещении,
используя высокодозный источник иридия,
осуществляется облучение перибронхиальной
опухоли. Метод может использоваться для
обработки малых эндобронхиальных опухолей,
особенно у пациентов с недостаточной
функцией легкого, как локальный "буст"
в дополнение к наружному облучению при
больших опухолях, или с симптоматической
целью для улучшения проходимости бронха. В
исследовании авторы сочетали внешнее
облучение в дозе 40Гр и эндобронхиальную
брахитерапию в дозе 25Гр. При лечении 64
пациентов непосредственное излечение
было достигнуто у 60 с 5-летней выживаемостью
72%. При маленьких опухолях легкого двухлетние
результаты достигнуты у 29 из 34 (85,3%) пациентов,
и у 44 из 73 (60,3%) больных. Конформальная лучевая
терапия (3D-CRT). В основе лежит очень старая
концепция, согласно которой с увеличением
физической дозы будет уничтожаться большее
количество клоногенных клеток. Однако
это возможно, если увеличение дозы ограничено
опухолью, при защите нормальных тканей.
Методика 3D-CRT выполняет эти критерии,
и интерес к этой технике был возобновлен
после развития и внедрения способов отображения,
компьютерных средств и радиотерапевтического
оборудования. Разработанные системы
планирования лучевой терапии позволяют
получить трехмерное представление об
объеме опухоли, который нужно обработать,
и объеме нормальных тканей, которые будут
сэкономлены, и дают возможность вычислить
дозы облучения в каждом из этих объемов. Кроме
того, для осуществления методики 3D-CRT
необходимо использование линейных ускорителей,
оборудованных коллиматором "мультилиф",
делающих возможным изменение размеров
и формы поля в течение сеансов облучения,
с использованием фиксирующих устройств
и проверкой точности укладок. В исследованиях
I - II фазы были показаны большие возможности
этой технологии, при которой нормальные
ткани, особенно легкие и сердце, были
максимально исключены из зоны облучения.
При этом на опухоль доза могла быть увеличена
до 70, 90 и даже 100Гр, при сохранении доз
в нормальных тканях в пределах принятых
уровней переносимости. Однако при планировании
уменьшенного объема возникает проблема
правильного распознавания первичного
очага и пораженных лимфатических узлов
средостения. Выбор облучаемого объема
проводится по данным спиральной КТ грудной
клетки, которая, как правило, осуществляется
без контрастирования сосудов, что затрудняет
определение лимфатических узлов, особенно
метастатических. При наличии зон гиповентиляции,
ателектазов, воспаления такие же трудности
имеются и при определении границ первичной
опухоли. С первых шагов планирования лучевой
терапии по принципу 3D-CRT необходимо иметь
максимальную информацию о локо-регионарном
процессе, привлекая для этого самые современные
методы диагностики. В зарубежных источниках
предлагается проводить исследования
в следующем объеме: первичная клиническая
оценка (физикальное обследование, общий
и биохимический анализы крови, рентгеновское
исследование грудной клетки в двух проекциях,
КТ грудной клетки, бронхоскопия, исследование
мокроты в течение трех дней) и специальные
методы.[2] К ним относят исследование верхней
части живота по данным КТ или УЗИ, головного
мозга - по КТ или МРТ, скелета - методом
сканирования и рентгеновского исследования
при положительном сканировании. Локо-регионарный
процесс уточняется при медиастиноскопии,
при позитронной эмиссионной томографии
(PET) в случае выявления на КТ лимфатических
узлов, подозрительных на метастатические
(N2), или вовлечения соседних органов и
сосудов (Т4). Пункция плевральной жидкости
с последующей торакоскопией, если плевральная
цитология отрицательная, и биопсия иглой
любого подозрительного на метастаз очага
- завершают диагностический комплекс. По
мнению авторов статьи процедуры медиастиноскопии
и передней медиастинотомии являются
безопасными и надежными, что подтвердилось
за 40 лет клинической практики. Верхние
и нижние пре- и паратрахеальные, бифуркационные,
суб- и парааортальные узлы могут быть
доступными для исследования почти в каждом
случае. Только уточненные данные о локо-регионарном
процессе можно использовать при объемном
планировании, особенно при проведении
этапов, где решается вопрос о суммарных
дозах в области первичной опухоли и средостения,
с максимальным исключением непораженных
критических органов (сердце, спинной
мозг, пищевод, легочная ткань, крупные
сосуды). Вопрос о суммарных дозах радиации
на область средостения, в сомнительных
случаях поражения лимфатических узлов,
требует дальнейшего изучения. Исследования
показали, что у больных с III стадией частота
2-летнего безрецидивного контроля со
стороны первичной опухоли была только
40%, хотя дозы в указанном объеме достигали
70Гр, а в области узлов средостения, которое
было облучено меньшими дозами, составила
92%. Увеличение суммарной дозы, использующей
стандартный радиационный режим (2Гр ежедневно,
5 раз в неделю), будет также увеличивать
срок лечения. Если репопуляция (восстановление
числа опухолевых клеток за счет деления)
- важная проблема при лучевой терапии,
то это увеличение суммарного времени
уменьшит эффективность дополнительной
подведенной дозы. Очень интересный подход
- объединить 3D-CRT с гиперфракционным облучением,
направленный на сохранение постоянного
времени или даже уменьшение его длительности
(12). Во второй фазе испытания показана
возможность подведения к опухоли суммарно
80Гр за 5 недель лечения, выполняя облучение
два раза в день по 1,6Гр за фракцию. В настоящее
время отдельные группы изучают возможность
использовать даже более высокие дозы
суммарной радиации и/или интегрировать
3D-CRT с химиотерапией. [7] Фракционирование. Радиационные
схемы учитывают два основных принципа:
1) различия в процессах репарации повреждений
клеток в опухоли и нормальных тканях
и 2) проблемы репопуляции опухоли. Репарация
влияет на отдаленные последствия, которые
зависят от величины фракции. Использование
отдельных малых фракций в день допускает
увеличение суммарной дозы радиации без
увеличения риска поздних повреждений. Репопуляция
опухоли будет вести к потере эффективности
благодаря увеличению клоногенных клеток
и это подразумевает, что срок лечения
должен быть уменьшен. Механизм репопуляции
хорошо иллюстрируется отрицательным
действием на выживаемость более длительных
курсов облучения. Исследования группы
RTOG показали, что 2-летняя выживаемость
снизилась с 33 % до 14 %, если сроки лечения
были увеличены больше чем на 5 дней. Лучшим
является курс лучевой терапии по схеме
CHART (непрерывная, гиперфракционированная,
ускоренная радиационная терапия). При
данной методике курс лечения осуществляется
в течение 12 дней, по 1,5Гр три раза в день
с минимальным интервалом между фракциями
6 часов, суммарной дозой 54Гр. Рандомизированное
исследование включало 563 пациента, и сравнивались
две схемы облучения: ускоренная с классической
(60Гр за 6 недель). Выживаемость 2, 3, 4 и 5
лет были 21, 13, 8 и 7% после стандартного
радиационного плана и 30, 18, 14 и 12% после
схемы CHART. Это отличие было более выражено
для плоскоклеточного рака легкого, с
3- и 5-летней выживаемостью 21% и 15% для схемы
CHART и 11% и 7% для обычной схемы. Различия
были высоко достоверны, связаны с улучшением
в области первичной опухоли, но также
и с уменьшением отдаленных метастазов.
Острая токсичность была больше при схеме
CHART: выраженная дисфагия отмечена в 49%
случаев по сравнению с 19% после классической
схемы. Через два года, 7% и 5% больных имели
дисфагию, связанную с лучевой терапией
при CHART и стандартной схеме, соответственно.
Не было отмечено различий между другими
видами токсичности в двух группах. Исследование
схемы CHART подтвердило важность учета
радиобиологических параметров при планировании
лечения.
2. 3 Химиотерапия Химиотерапия при раке легких
заключается в направленном уничтожении
раковых клеток с помощью противоопухолевых
лекарственных препаратов. Ее могут применять
самостоятельно или сочетать с лучевым
и хирургическим лечением. На 4 стадии
рак легких (метастазы распространились
в иные органы) посредством химиотерапии
устранить уже не удастся, однако такой
метод лечения может применяться для максимального
продления жизни больному. Многое зависит
и от структуры опухоли. Так, химиотерапия
мелкоклеточного рака легкого наверняка
будет эффективной, поскольку он наиболее
чувствителен к воздействию химических
лекарств. А вот немелкоклеточный рак
зачастую проявляет устойчивость к данным
препаратам, поэтому для пациентов с такой
структурой опухоли часто выбирают иное
лечение. И еще одну закономерность имеет
химиотерапия легких: применяемые препараты
губительно воздействуют не только на
недолго живущие и быстро делящиеся раковые
клетки, но, к сожалению, и на здоровые.
При этом в наибольшей степени страдают
пищеварительный тракт, кровь, костный
мозг, корни волос. О побочных эффектах,
которые неизбежны, когда осуществляется
лечение химиотерапией, поговорим чуть
ниже. Сейчас расскажем о том, какие лекарства
обычно используются для уничтожения
опухоли. При таком варианте лечения используется
более шестидесяти видов препаратов. Самыми
распространенными выступают такие противоопухолевые
средства, как цисплатин, гемцитабин, доцетаксел,
карбоплатин, паклитаксел, винорелбин.
Зачастую медикаменты комбинируют, например,
практикуют сочетанное применение паклитаксела
и карбоплатина, цисплатина и винорелбина
и так далее. Химиотерапия легких может
производиться путем принятия препаратов
внутрь или внутривенного введения. Чаще
всего лекарства вводят капельным путем.
Дозировку онколог подбирает для каждого
больного индивидуально, исходя из стадии
развития опухоли и ее структуры. После
прохождения курса химиотерапии делается
перерыв в лечении на две-три недели, чтобы
организм мог восстановиться. Курсов проводят
столько, сколько было запланировано,
однако каждый раз лекарственные средства
меняют, потому как раковые клетки очень
быстро и легко приспосабливаются к воздействующим
на них токсинам. Химиотерапия при раке
легкого сопровождается также лечением,
направленным на уменьшение побочных
явлений.[6]
2. 4 Терапия антителами С недавнего времени в современных
онкологических центрах Германии, пациентам
с далеко зашедшими стадиями немелкоклеточного
рака лёгких, успешно проводится терапия
антителами. С 2006 года в университетских
научно-исследовательских онкологических
клиниках применяется новейший препарат
Erlotinib, который блокирует проведение импульса
роста внутрь раковых клеток. Другие группы
антител тормозят рост кровеносных сосудов
(ангиогенез), питающих растущую опухоль.
С этой целью успешно используется препарат
Bevacizumab. Существует несколько видов препаратов
для данного вида терапии. Каждый из них
воздействует на строго определенную
мишень, играющую ключевую роль в развитии
рака, и почти не влияет на опухолевые
клетки. Используются: специфические иммуноглобулины–
молекулы, которые по строению аналогичны
тем, которые синтезируются в организме
в ответ на внедрение инфекционного агента.
блокаторы ферментов – препараты, останавливающие
какую-то ключевую химическую реакцию
канцерогенеза путем подавления фермента,
превращающего одно вещество в другое.
В результате рост опухолевых клеток останавливается.
Блокаторы развития собственных сосудов
в опухоли, из-за чего она перестает получать
питание, и клетки постепенно отмирают.
Если рак легких обнаружен еще до развития
его метастазирования, препараты таргетного
лечения применяются изолированно. Таргетная
терапия рака легкого с метастазами применяется
с помощью назначения одного или нескольких
указанных препаратов после проведения
курса стандартной химиотерапии. Терапия
позволяет: предотвращать появление рецидивов;
контролировать метастатический рост.[3] К
моноклональным антителам, используемым
в таргетной терапии рака легкого используются
такие медикаменты: «Цетуксимаб», «Бевацизумаб»,
«Трастузумаб» («Герцептин»), «MAB-17-1A»,
«РТК787/ZК 222584» и другие.
2. 5 Установка внутрибронхиальных
стентов Паллиативная терапия направлена
на лечение болевого синдрома и одышки,
возникающей при прорастании опухоли
в бронхи. С этой целью в сдавливаемом
опухолью участке бронха для его расширения
устанавливается металлическая трубка
(Stent). Также в отдельных случаях применяются
лазеротерапия и направленное внутреннее
облучение, позволяющие очистить просвет
бронхов от опухолевых клеток – эндобрахитерапия. В
немецких университетских клиниках и
научно-исследовательских Центрах по
изучению опухолей лечебный подход к больным
с заболеванием лёгких строго индивидуален.
Состояние пациента и прогноз заболевания
оцениваются по многим медико-физиологическим
параметрам.[10]
Заключение
Таким образом, основным фактором
риска развития рака легкого является курение и несвоевременное
профилактика своего организма во время
заболеваемости различными бронхиальными,
простудными болезнями.
Абсолютное число умерших от
рака легкого в 2014 году составило 268 человек,
из них мужчин - 192, женщин - 76. Показатель
смертности на 100 тысяч населения составил
28,0.
Контингент больных злокачественными
новообразованиями растет с каждым годом,
что связано как с ростом заболеваемости,
так и увеличением выживаемости онкологических
больных. Контингент больных раком легкого
также растет и в 2014 году составил 447 человек.
Показатель распространенности на 100 тыс.
населения составил 46,6. Радует то, что современная
медицина не стоит на месте. Наряду с традиционными
методами лечения рака (хирургический,
лучевая терапия и химиотерапия) появляются
и новые такие, как лечение антителами
(таргетная терапия) и установка внутрибронхиальных
стентов.
Список
литературы
1. Блохин Н. Н. Наука против рака. М., «Знание»,
2002, 32 стр. 2. Ваиль С. С. Роль хронических
воспалительных процессов в возникновении
рака лёгких. Вопр. онкологии. 2003, № 4, стр.
393–399. 3. Грушко Я. М. Рак лёгкого и его профилактика.
Вопр. онкологии. 2005, № 5, стр. 624–633. 4. Гуринов
Б. Н. Канцерогенные вещества в воздухе
города и меры профилактики. В кн.: VIII Междунар.
противор. конгресс, т. 2. М. — Л., 2005, стр.
536–538. 5. Мерков А. М. Рак лёгких и курение.
Вопр. онкологии, 2004, № 5, стр. 109–116. 6. Орловский
Л. В. Задачи противораковой пропаганды.
В кн.: Сборник материалов по противораковой
пропаганде. М., Ин-т сан. просвещения, 2006,
стр. 4–12. 7. Петров Н. Н. Профилактика рака
и предраковых заболеваний. В кн.: Руководство
по общ. онкологии. Л., Медгиз, 2002, стр. 323–337.
8. Углов Ф. Г. Рак лёгкого. Л. Знание, 2005,
32 стр. 9. Чаклин А. В. Краевые особенности
распространения злокачественных опухолей.
Л., Медгиз, 2006, 184 стр. с илл. 10. Чаклин А.
В. Организационные мероприятия по профилактике
и ранней диагностике рака лёгких. Вопр.
онкологии, 2005, № 4, стр. 491–495. 11. Шабад Л.
М. Бластомогенные вещества в окружающей
человека среде и принципы профилактики.
В кн.: VIII Междунар. противор. конгресс,
т. 2, М. — Л., 2005, стр. 561–564.