Лондонская  модель деструкции b-клеток (Воttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

  Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса и непосредственно в b-клетках образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

  Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

  В патогенезе ИЗСД имеет значение также  генетически обусловленное снижение способности b-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

  В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития ИЗСД.

  Первая  стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

  Вторая  стадия — инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.

  Третья  стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

  Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

  Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

  У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций.

  Шестая  стадия — полная деструкция b-клеток, полное  отсутствие  секреции  инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становится необходимой. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  Инсулиннезависимый сахарный диабет 

  Инсулиннезависимый  сахарный диабет (ИНСД) рассматривается в настоящее время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью).

  Факторами риска развития ИНСД являются:

  • наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников;

  •   ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.

  Этиология (причины)

  Генетический  фактор

  Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее  время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у  обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

  • наличие двух дефектных генов, при  этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);

  • наличие общего генетического дефекта  в системе узнавания глюкозы b-клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина b-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

  Избыточное  питание и ожирение

  Диабетогенным является питание, характеризующееся употреблением высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов, сладостей, алкоголя, и дефицитом растительной клетчатки. Роль такого питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению секреции инсулина и развитию инсулинорезистентности. 

             

          Снижение  чувствительности

                    к  инсулину

Рис. 1. Уровни нарушения  гомеостаза глюкозы  при ИНСД

(u - снижение, t - повышение) (А. С. Аметов, 1995).

  Патогенез (механизмы возникновения и развития болезни)

  Механизм  нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД, обусловлен нарушениями  на трех уровнях (рис. 1);

  • в поджелудочной железе — нарушается секреция инсулина;

  •в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), которые становятся резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;

  • в печени — повышается продукция глюкозы.

  Нарушения секреции инсулина

  Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и выявляются как  на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.

  Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических и количественных изменениях.

  Нарушения углеводного обмена

  При сахарном диабете нарушается поступление  глюкозы в клетку инсулинзависимых тканей; снижается активность ключевых ферментов аэробного гликолиза  и цикла Кребса, нарушается образование энергии, развивается энергетический дефицит, гипоксия

  клеток; усиливается гликогенолиз и глюконеогенез, а также превращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Все это приводит к увеличению содержания в крови глюкозы, которая не усваивается клетками в связи с дефицитом инсулина.

  Указанные нарушения углеводного обмена ведут  к гипергликемии, глюкозурии (реабсорбция глюкозы в почечных канальцах снижается из-за дефицита энергии и в связи с большим количеством фильтруемой почками глюкозы), соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи), жажда, обезвоживание. Появлению жажды способствует также повышение осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.

  Длительный  дефицит инсулина приводит к прогрессирующему увеличению фильтрации глюкозы и мочевины, что снижает реабсорбцию в почечных канальцах воды и электролитов. В итоге потеря электролитов (натрия, калия, магния, фосфора) и дегидратация возрастают.

  Потеря  калия и недостаточное образование  гликогена из глюкозы приводит к общей и мышечной слабости. В ответ на энергетический дефицит появляется полифагия.

  У больных сахарным диабетом активируются пути метаболизма глюкозы, независимые  от инсулина: полиоловый (сорбитоловый), глюкуронатный и гликопротеиновый.

  Глюкоза под влиянием фермента альдозредуктазы восстанавливается в сорбитол. Последний под влиянием сорбитолдегидрогеназы превращается в норме во фруктозу, которая далее метаболизируется по пути гликолиза. Сорбитолдегидрогеназа является инсулинзависимым ферментом. При сахарном диабете в условиях дефицита инсулина превращение сорбитола во фруктозу нарушается, образуется избыточное количество сорбитола, который накапливается в хрусталике, нервных волокнах, сетчатке, способствуя их поражению. Сорбитол — высокоосмотичное вещество, интенсивно притягивает воду, что является одним из механизмов развития нейропатии и катаракты.

  В норме глюкоза через уридиндифосфатглюкозу  превращается в глюкуроновую кислоту, а также используется для синтеза  гликогена. В связи с тем, что использование уридиндифосфатглюкозы для синтеза гликогена уменьшено, резко увеличивается синтез глюкуроновой кислоты и гликозаминогликанов, что имеет значение в развитии ангиопатий.

  Кроме того, имеет место также интенсивный  синтез гликопротеинов, что также способствует прогрессированию ангиопатий.

  Нарушения белкового обмена

  При сахарном диабете снижается активность пентозного цикла метаболизма глюкозы, что способствует нарушению синтеза  белка.

  Увеличение  глюконеогенеза сопровождается усилением  катаболизма белка, истощением его запасов, так как глюконеогенез начитается с аминокислот. Снижение синтеза и увеличение катаболизма белка способствует похуданию и гипотрофии мышц. Большое значение имеет также гликозилирование белков, в первую очередь гемоглобина.

  Нарушения жирового обмена

  Дефицит инсулина и угнетение пентозного цикла метаболизма глюкозы нарушают синтез жира и способствуют липолизу, в результате увеличивается количество жирных кислот и глицерина. Большое количество жирных кислот поступает в печень, где они превращаются в нейтральные жиры и вызывают жировую инфильтрацию печени.