Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением

Государственное бюджетное образовательное учреждение  высшего профессионального образования

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Фармацевтический факультет

 

Кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов

 

 

 

 

 

 

 

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

 

 

 

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением

 

  

 

 

 

 

 

 

                                                                        Работу выполнила

                                                                        студент ка 4 курса 315 группы                                         

                                                                        Бакшаева А.П.

                                                                                                           

                                                                         Проверила

                                                                         доцент кафедры ПТЛП                                                  

                                                                         Буракова М.А.

 

 

 

 

 

 

 

 

Санкт-Петербург

2015г 

Содержание

 

Введение......................................................................................................................3

Понятие ЛФ с модицифицированным высвобождением........................................5

Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением................................5

Различные технологии получения ЛФ с МВ...........................................................15

Заключение.................................................................................................................23

Список литературы....................................................................................................24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И ДЕЙСТВИЕМ

Введение

Помимо традиционных лекарственных форм (ЛФ), характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ. Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств (ЛС) направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременно уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс больных к фармакотерапии. Основной целью поиска новых технологий доставки ЛС является обеспечение контроля процесса поступления ЛВ в организм с возможностью влияния и/или управления этим процессом для поддержания эффективной концентрации ЛВ в плазме крови или тканях в течение длительного времени [1].

ЛФ с модифицированным высвобождением объединяют не только обеспечивающие замедленное или пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие факторы лекарственного препарата, а именно: условия всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), — место, скорость и механизм всасывания, — растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией препарата в плазме крови), особенности фармакодинамики (связь концентрация — эффект, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении его в организм). ЖКТ представляет большой диапазон препятствий для лекарственных средств (ЛС), назначаемых внутрь: морфологические барьеры (слой слизи, микроворсины и т.д.), физиологические барьеры (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита), которые ограничивают всасывание. Для всасывания плохо- или медленнорастворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем продолжительность физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, плохорастворимых в водной среде ЖКТ, также необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохорастворимых ЛС используется несколько технологий: солидные дисперсии АФИ, микрочастицы для увеличения площади поверхности, системы носителей (полимерный мицелий, микроэмульсии и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи: изменять скорость и продолжительность высвобождения АФИ, место высвобождения АФИ, а также интенсивность терапевтического эффекта ЛС. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: защита ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличение времени транзита в верхних отделах ЖКТ, улучшение проницаемости через эпителиальные барьеры [2].

Непосредственными задачами при создании новых систем и средств до ставки ЛС являются:

• повышение биодоступности ЛС;

• обеспечение пролонгированного тера певтического эффекта ЛС;

• обеспечение целенаправленной доставки ЛС к фармакологической мишени.

Для реализации этих задач создаются ЛФ с модификацией скорости и места высво бождения ЛВ, разрабатываются новые сис темы и средства целенаправленной достав ки ЛС. ЛФ с модифицированным высво бождением имеют самое широкое примене ние в кардиологии (антагонисты кальция, нитровазодилататоры, антиаритмические препараты, тромболитики), онкологии (противоопухолевые средства), пульмоно логии (противоастматические средства), эндокринологии (инсулины), гинекологии (контрацептивы), офтальмологии и др. Они представляют собой пероральные, парентеральные, имплантационнные, ин галяционные, трансдермальные ЛФ, а так же ЛФ для локального применения (на пример, глазные).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Понятие лекарсвенной формы с модифицированным высвобождением 

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ). 
С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ. 
Для модификации высвобождения применяют методы:

1. физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);

2) химические (получение  труднорастворимых солей, замена  одних функциональных групп на  другие; введение новых химических  группировок в состав молекулы  исходного вещества);

3) технологические (покрытие  специальными оболочками, использование  в единой лекарственной форме  компонентов с разной скоростью  высвобождения, инкорпорирование в  матрицу и т.д.).

Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением

Существует несколько подходов к классификации ЛФ с модифицированным высво бождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.

По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:

• монолитные (матриксные) системы;

• резервуарные (мембранные) системы;

• насосные (осмотические) системы [1].

 

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физикохимические свойства. Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы не растворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ. ЛВ может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. ЛВ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса. Диффузия ЛВ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику “нулевого порядка”, т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией ЛВ, но и биодеградацией матрикса, то кинетика “нулевого порядка” может быть достигнута. Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и резервуарного типа.

Рис. 1 Схема высвобождения ЛВ из различных матриксных систем (Jonsson U.E., 1990) (здесь и далее ЛВ — лекарственное вещество)

 

Резервуарная система состоит из оболоч ки (мембраны), которая образует резерву ар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высво бождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным обра зом диффузией через поры мембраны, об разующиеся после изменения ее проницае мости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембра ны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка” [2].

Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ. В результате выдавливается суспензия ЛВ с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода ЛВ. Действие системы программируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружной мембраны, ее проницаемости для жидкости, осмотического давления в системе, концентрации ЛВ. Изменяя эти факторы, можно достичь кинетики высвобождения “нулевого порядка” практи чески для любого ЛС. Генерическая осмотическая система в зависимости от назначения и способа введения может иметь различные размеры: от величины обычной таблетки — до нескольких сантиметров в дли у (для имплантации), а также различную продолжительность действия (от нескольких часов — до нескольких месяцев) [3].

 

Рис. 2 Схема строения пероральной осмотической системы (а) и системы с дополнительной эластической перегородкой (б)

 

ЛФ с модифицированным высвобождением могут быть представлены единой системой или системой из множественных микрогранул или микрокапсул (пеллет) диаметром 1–2 мм, которые размещены в матриксе или заключены в капсулу (спансулу). Каждая пеллета содержит ядро с АФИ, покрытое полимерной оболочкой или многослойной оболочкой из растворимых и нерастворимых полимеров, контролирующих скорость высвобождения АФИ (технология SODAS «Elan Corp.»). Таблетка (спансула) после поступления в ЖКТ распадается на пеллеты, которые свободно распределяются в ЖКТ. Процесс высвобождения АФИ из пеллет происходит в несколько фаз:

1. проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты,
2. постепенное растворение ядра  АФИ и диффузия через мембрану с постоянной скоростью; кинетика высвобождения АФИ из такой системы обычно описывается кинетикой “нулевого порядка” в течение 20 ч.

Такая система имеет ряд преимуществ:

- может иметь форму таблетки, капсулы;

- гибкость дозирования — таблетки можно делить, можно комбинировать 2 лекарственных препарата;

- такая система исключает случайный выход всего АФИ сразу при повреждении наружной оболочки таблетки или капсулы;

- вся система или пеллеты могут иметь дополнительную кишечно-растворимую оболочку для локализации места высвобождения и всасывания ЛС [1], [2], [7].

 

 

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы:

- с контролируемым высвобождением ;

 - лекарственные формы пролонгированные.

Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением. 

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (син.: лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1) известен вид математической  зависимости количества высвободившегося  ЛВ от параметров, влияющих на  процесс высвобождения (отличие  от пролонгированных лекарственных  форм);

2) ЛВ высвобождается  согласно фармакокинетически рациональной  скорости или скоростной программе;

3) на скорость высвобождения  не влияют или влияют незначительно  физиологические условия (рН и  ферментный состав желудочно-кишечных  жидкостей и др.), так что она  определяется свойствами самой  системы и может быть теоретически  предсказана с достаточной точностью.

Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам.

Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением. 

Лекарственные формы пролонгированные (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

Достоинства:

1) возможность уменьшения  частоты приема;

2) возможность уменьшения  курсовой дозы;

3) возможность устранения  раздражающего действия ЛВ на  желудочно-кишечный тракт;