Наследственные заболевания человека

Это обстоятельство важно, поскольку рецессивные болезни в основном являются энзимопатиями, многие из них – с известным биохимическим эффектом.

2.Потомство, когда оба родителя  гомозиготы. Такие случаи редки. Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи, например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках гена. По своей генетической сущности эти случаи следует квалифицировать как двойные гетерозиготы, хотя мутации и относятся к одному гену; это одно из проявлений генетической гетерозиготности болезни.

3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие кровнородственных браков. Менделеевское расщепление больных и здоровых сибсов будет 1:1. Такое сегрегационное отношение аналогично тому, что имеется при аутосомно-доминантном типе наследования, поэтому его иногда называют псевдодоминантным.

Х-сцепленное наследование.

Родословные с наследственной передачей патологических признаков, как и ранее разобранных нормальных признаков, если определяющие их гены локализованы в Х-хромосоме, имеют свои особенности, которые зависят от того, является ли признак рецессивным или доминантным.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования, который характерен для таких сравнительно распространённых болезней, как гемофилия и некоторые типы мышечной дистрофии, гетерозиготы фенотипически будут здоровыми. Ими являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У женщины болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-хромосомы, возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. Такие случаи исключительно редки. В основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке сегрегационные характеристики сибсов будут следующие:

1) больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых  и больных мужчин составляет 1:1.

2) Все гетерозиготные дочери  будут носительницами аномального  гена, их соотношение с дочерями  без аномального гена будет  составлять 1:1.

Х-сцепленный доминантный тип наследования.

Присущ немногим формам патологии, например, витамин

D - рахиту. Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:

1) все сыновья и их дети  будут здоровыми, так как от  отца им может быть передана  только Y-хромосома;

2) все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными.

Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа, при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном топе наследования (1:1), и половых различий также не должно быть. Отмечается более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллеля. В литературе описаны родословные при некоторых болезнях с этим типом передачи, у которых нет сибсов мужского пола, поскольку сильная степень поражения вызывает их внутриутробную гибель. Такая родословная выглядит своеобразно: в потомстве только женщины, около половины их больны, в анамнезе могут значиться спонтанные аборты и мёртворождения плодов мужского пола.

Перечисленные типы наследования предусматривают главным образом моногенные заболевания (определяемые мутацией одного гена). Однако патологическое состояние может зависеть от двух и более мутантных генов. Ряд патологических генов обладает сниженной пенетрантностью. При этом присутствие их в геноме, даже в гомозиготном состоянии, необходимо, но недостаточно для развития болезни. Таким образом, не все типы наследования болезней человека укладываются в три перечисленные выше схемы.

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

ПЕРВИЧНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ДЕФЕКТА.

При рассмотрении истории открытия моногенных нозологических форм хорошо видно, что самый продолжительный, примерно до середины 50-х годов, её период связан с выделением таких форм на основе клинико-генеалогического обследования семей. Этот период тем не менее не является очень результативным. Например, выделенные в настоящее время 18 генетических форм наследственных мукополисахаридозов, обусловленные мутациями 11-12 разных генов, клинически формируют всего два несильно различающихся фенотипа, и на основании клинической картины и типа наследования были открыты только две нозологические единицы – синдром Гурлера и синдром Хантера. Такое же положение сложилось с другими классами наследственных дефектов обмена веществ. Обнаружение и описание наследственных болезней не следует считать законченным. В настоящее время известно около двух тысяч менделирующих патологических состояний. Теоретически, исходя из общего количества структурных генов порядка 50-100 тысяч, можно было бы считать, что большая часть патологических мутантных аллелей ещё не открыто. Даже если признать, что многие такие мутации летальны, а другие, наоборот, не затрагивают серьёзных функций и проходят клинически нераспознанными, то и тогда следует ожидать продолжение открытия всё новых форм наследственной патологии. Но можно с уверенностью сказать, что наиболее распространённые и дающие чёткую клиническую картину болезни уже описаны. Вновь открываемые формы являются следствием редких мутаций. Кроме того, с генетической точки зрения, приведут мутации того же гена, но затрагивающие новые его структуры или являющиеся иными по своей молекулярной природе (например, мутации в регуляторной, а не структурной части гена). Вот почему открытие новых мутантных аллелей, дробление известных болезней на генетически различающиеся формы неотделимы от подключения к традиционному клинико-генетическому анализу новых генетических подходов, которые позволяют выходить на более дискретные и приближающиеся к элементарным признакам.

Первое место при этом занимают биохимические методы. Впервые биохимический подход был применён и оказался весьма плодотворным в начале нашего века при клинико-генетическом изучении Алкаптонурии. Именно в результате этого исследования для одной из наследственных болезней был найден биохимический менделирующий признак, в форме избыточного выделения с мочой гомогентизиновой кислоты и высказано предположение, что существуют сходные врождённые болезни обмена веществ со своим специфическим биохимическим дефектом. В настоящее время в биохимической генетике описано более 300 наследственных болезней обмена веществ с изученной аномалией. В клинической практике для биохимической диагностики известных болезней обмена веществ применяют систему качественных и полуколичественных тестов, с помощью которых удаётся уловить нарушенное содержание продуктов обмена (например, избыточное выделение с мочой фенилпировиноградной кислоты при фенилкетонурии или гомоцистина при гомоцистинурии).Применение различных видов электрофореза и хромотографии раздельно и в комбинации, а также других методов позволяет установить, какое метаболическое звено нарушено. Для выяснения того, какой фермент или иной белок вовлечен в метаболический эффект и в чём состоит изменение белка, используют, как правило, не только биологические жидкости, но и клетки больного, применяют сложные методы определения содержания фермента, его каталитической активности и молекулярной структуры.

К биохимическим методам примыкают имеющие самостоятельное значение для расшифровки природы мутаций непосредственно в ДНК молекулярно-генетические методы. Традиционно их применение возможно после выявления дефекта в соответствующем генном продукте, однако пока оно реально для немногих случаев патологии, например, для мутаций глобиновых генов.

Плодотворность биохимических методов исследования в значительной мере обусловлено тем, что биохимический анализ биологических жидкостей дополнен анализом клеток организма. Генетический биохимический анализ на клетках оказался решающим в переходе к биохимической диагностике с анализом метаболитов на исследование непосредственно ферментов и структурных белков, в частности клеточных рецепторов.

Это привело к открытию первичных дефектов белковых молекул и многих наследственных болезней. Близки биохимическим методам по своим возможностям иммунологические методы. На методах оценки уровня сывороточных иммуноглобулинов разных классов, а также состояния клеточного иммунитета основана диагностика и углублённое изучение генетических форм различных наследственных иммунодефицитных состояний. Видное место в арсенале этих методов занимают классические серологические реакции с эритроцитами или лейкоцитами для определения состояния поверхностных антигенов. В последние годы всё более широкое применение получают радиоиммунохимические методы определения дефекта гормонов и некоторых других биологически активных веществ.

Все указанные методы применяются для выявления биохимических дефектов и молекулярной природы мутаций с популяционно-географическим подходом. Значение этого подхода состоит в том, что редкие дефекты и мутации могут возникать преимущественно в каких-то определённых географических регионах в связи со специфическими условиями окружающей человека среды. Достаточно вспомнить о преимущественном распространении разных гемоглобинопатий, особенно в зонах распространения малярии. Изолированные популяции с большим количеством кровных браков нередко служили источником открытия новых мутаций в связи с более частым выщеплением гомозигот при рецессивном состоянии. Популяционно-географический подход помогает также при больших выборках больных скорее дифференцировать фенотипически сходные, но генетически различные мутации.

БОЛЕЗНИ С ВЫЯСНЕННЫМ

ПЕРВИЧНЫМ БИОХИМИЧЕСКИМ ДЕФЕКТОМ.

По существующим биохимическим оценкам, основанным на изучении метаболических превращений известных продуктов обмена, в организме человека должно функционировать не менее 10000 различных ферментов. К настоящему времени наследственные дефекты найдены приблизительно для 140-150 ферментов, то есть для 1-2% от числа теоретически возможных. Анализ состава ферментов, для которых известны генетические дефекты, позволяет охарактеризовать обнаруженные генетические дефекты и наметить перспективы дальнейших их поисков.

Обмен любых веществ в организме складывается из двух сопряжённых процессов – ферментального расщепления молекул на более простые соединения (катаболизма) и ферментативного синтеза сложных молекул из более простых предшественников (анаболизма). Оказывается, что подавляющее число дефектов касается ферментов, которые осуществляют катаболизм различных биологических субстратов: аминокислот, сахаров, а также более сложных полимеров (гликогена). Сравнительно редки мутантные ферменты, осуществляющие анаболизм биологических субстратов.

Обнаружены единичные мутации, связанные с ферментами репарации ДНК, ферментами энергетического обмена циклотрикарбоновых кислот, системы цитохромов. Не имеется сведений о мутациях генов, которые кодируют ферменты ключевых биосинтетических процессов в клетке, связанных с клеточной репродукцией (синтез ДНК, белков) и делением клеток. Другая особенность известных энзимопатий заключается в том, что их можно диагностировать по состоянию доступных биологических жидкостей (кровь, моча, желудочный сок) или клеток (клетки крови, кожи, костного мозга). Поэтому можно предполагать, что дальнейший прогресс в обнаружении новых наследственных болезней обмена веществ, обусловленных дефектами ферментов, будет связан с доступностью для анализа, особенно для культивирования вне организма клеток более специализированных тканей. Можно предполагать, что этим путём будут открыты как новые типы ферментов, так и их генетические дефекты. По-видимому, дефекты большинства ферментов, известных и ещё неоткрытых, которые участвуют в жизненно важных для клетки функциях, являются летальными, и соответствующие гаметы или эмбрионы погибают.

Для открытых наследственных энзимопатий характерно несколько общих особенностей, которые учитываются при клинической диагностике, расшифровке биохимического дефекта и выделении новых генетических форм.

1.Мутации соответствующих генов  влияют на структурно-функциональное  состояние фермента различными  путями, что зависит от типа  мутации и её локализации в  гене.

2.Мутация может затрагивать  биосинтез фермента, приводя к  снижению его интенсивности.

3.Часто мутации касаются активности  фермента, не отражаясь на абсолютном  его содержании. Степень снижения  активности может быть разной  при различных энзимопатиях. Разработанные  в последнее время чувствительные методы позволяют в большинстве случаев обнаружить даже небольшую остаточную активность ферментов. Снижение активности или её отсутствие может быть связано не с изменением самого фермента, а с мутационным дефектом кофактора, если фермент активируется кофактором.

4.У гетерозиготных носителей  мутантного гена присутствие  нормального аллея обеспечивает  сохранение примерно 50% активности  фермента по сравнению с её  нормальным уровнем. Поэтому наследственные  дефекты ферментов клинически  проявляются у гомозигот, патологические состояния наследуются, следовательно, по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу. Недостаточная активность фермента у гетерозиготного носителя может быть обнаружена путём непосредственного определения активности фермента в клетках по изменённому количеству метаболита после нагрузки организма соответствующим субстратом.

5.Большинств ферментов существует  в виде двух или более изоферментов. Мутации могут затрагивать состояние  одного из них, и если этот изофермент имеет тканеспецифическое распределение, дефект на клеточном уровне проявится лишь в тех клетках, которые содержат изофермент.

6.Разные мутации (независимые случаи  заболевания) по данному ферменту, происходящие в разных кодонах  гена, могут затрагивать разные  физико-химические свойства фермента, отражаясь на его термоустойчивости, кинетических параметрах, электрофоретической подвижности и других свойствах.

Физико-химическая характеристика фермента является основой выделения генетических вариантов мутации, установления генетической гетерогенности энзимопатии.

7.Для данной энзимопатии степень  снижения активности фермента  у разных больных может коррелировать  с тяжестью клинических проявлений, поэтому по каждой из нозологических  форм всегда имеется спектр различающихся по тяжести проявлений. Проявление каждой энзимопатии зависит от специфической функции фермента, характера дополнительных нарушений обмена, обусловленных основным ферментным дефектом.