Наследственные энзимопатии

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»

Кафедра общей и клинической биохимии с курсом ФПК и ПК

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Реферат на тему:

«Наследственные энзимопатии»

 

 

 

 

 

Подготовила:

студентка 2 курса

лечебного факультета 17 группы

Дмитриева А.В.

 

 

Преподаватель:

доцент Фомченко Т.Н.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Витебск,2014

 

Содержание:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

   К настоящему времени известно более 2500 наследственных ферментопатий, 20 классов наследственных болезней обмена, но только для части из них (для 300) установлен точный уровень метаболического блока и характер ферментативного дефекта. До сих пор большая часть этих заболеваний не диагностируется или выявляется поздно, когда происшедшие нарушения носят необратимый характер. Одна из трудностей ранней диагностики заключается в том, что в период новорожденности у этих детей нет специфических расстройств, а поздние проявления фенотипически схожи с заболеваниями ненаследственного генеза. Вторая особенность состоит в том, что для наследственных заболеваний обмена веществ характерен клинический полиморфизм, обусловленный генетической гетерогенностью. Это объясняется наличием множественных изоаллельных мутаций и возможностью возникновения мутаций в разных генах.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Энзимопатии

   ЭНЗИМОПАТИИ (энзимы + греч. pathos страдание, болезнь; син. ферментопатии) - общее название болезней, развивающихся вследствие отсутствия или снижения активности тех или иных ферментов - белков, выполняющих функцию специфических катализаторов превращения веществ в организме. Выделяют наследственные и приобретенные энзимопатии.  
 
   Наследственные энзимопатии связаны с генетически обусловленной недостаточностью одного или нескольких. Особенностью течения наследственных энзимопатий является наличие скрытого периода, когда болезнь не имеет выраженных клинических симптомов, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи или кала. Со временем в связи с ферментативным дефектом в организме накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, нарушающие функцию тех или иных органов, что обусловливает появление клинических признаков болезни. Обычно первые симптомы наследственных энзимопатий обнаруживаются в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев болезнь клинически проявляется у детей более старшего возраста или у взрослых. Проявления зависят от характера нарушения того или иного вида обмена веществ.  

   В норме:

 

  Полное или частичное нарушения биосинтеза ферментов вызывают дефекты генов регуляторных белков, которые контролируют синтез ферментов:

 

 

 

 

   Нарушение структуры и функции ферментов вызывают дефекты генов этих ферментов:

 

 

   У образовавшегося фермента наблюдаются структурные изменения, которые проявляются в изменении его каталитической активности (как правило, она исчезает), чувствительности к активаторам и ингибиторам, сродству к субстратам, оптимумам рН, температуры.

 

Классификация наследственных энзимопатий 
   На основании особенностей нарушений обмена веществ условно выделяют несколько групп наследственных энзимопатий.

• Наследственные болезни обмена аминокислот, например, фенилкетонурия, алкаптонурия, алкаптонурия и др.

 

• К наследственным болезням углеводного обмена относят гликогенозы, галактоземию, некоторые формы диабета сахарного и др.

 

• Наследственные болезни обмена липидов включают липидозы сыворотки крови, характеризующиеся повышением содержания в крови липидов, холестерина или липопротеинов, и липидозы с внутриклеточными включениями. К последним относят болезнь Тея- Сакса, Ниманна- Пика, Гоше болезнь и др.  
  
• Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена включают некоторые формы подагры, синдром Леша-Найхана

 

• Выделяют также наследственные болезни стероидного обмена, например адреногенитальный синдром; обмена билирубина, например синдромы Криглера-Найяра, Жильбера- Мейленграхта и др.; обмена металлов - гемохроматоз, гепатоцеребральная дистрофия; порфиринового обмена. 
  

 

• Наследственными болезнями обмена соединительной ткани являются мукополисахаридозы, синдром Марфана, хондродистрофия; наследственными болезнями крови и кроветворных органов - гемофилия, микросфероцитарная гемолитическая анемия. 
  

 

• Наследственные болезни обмена могут быть обусловлены дефектом ферментов канальцев почек с нарушением транспорта различных веществ - рахитоподобные заболевания: гипофосфатазия, фосфат-диабет, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони и др.; дефектом ферментов желудочно-кишечного тракта: целиакия, кишечная форма муковисцидоза и др.; дефектом синтеза белков плазмы: анальбуминемия. 
  

 

   Для выявления наследственной патологии обмена веществ необходим тщательный генеалогический анализ и целенаправленное углубленное клинико-лабораторное обследование. Основное значение в диагностике наследственных энзимопатий имеют биохимические методы исследования (определение активности ферментов, продуктов обмена веществ), особенно в тех случаях, когда болезнь клинически не проявляется. Все шире внедряются скрининг-тесты, т. е. простейшие методы для массовых исследований; например для ранней диагностики фенилкетонурии у новорожденных используют тест Гатри, позволяющий ориентировочно судить о количестве фенилаланина в крови (по степени воздействия крови исследуемого на рост чувствительных к фенилаланину штаммов микроорганизмов).  
 
   С целью коррекции метаболических нарушений из рациона питания исключают продукты, содержащие вещества, метаболизм которых нарушен в связи с дефицитом соответствующего фермента; создаются специальные пищевые продукты с низким содержанием этих веществ. Заместительную терапию назначают в основном при недостаточности ферментов желудочно-кишечного тракта. При ряде наследственных энзимопатий используют средства, индуцирующие синтез ферментов: например, барбитураты при нарушении обмена билирубина, высокие дозы витамина D при рахитоподобных заболеваниях. Разрабатываются методы генетической инженерии. Эффективность лечения и прогноз во многом зависят от своевременности диагностики и начала комплексной терапии. В семьях, где имеются больные с энзимопатиями показано медико-генетическое консультирование.

 

Наследственные болезни обмена аминокислот

 

   Наследственные болезни обмена аминокислот занимают особое место в огромном разнообразии генетически обусловленных болезней детского возраста. Проявления этого заболевания возникают не сразу, а спустя определенное время после рождения. Большинство нарушений обмена аминокислот приводят к тяжелым необратимым нарушениям психомоторного и физического развития детей. Ведущая роль в диагностике наследственных дефектов обмена аминокислот принадлежит биохимическим методам. Однако биохимические методы диагностики, требующие выполнения больших по объему исследований с применением сложной аппаратуры и редких реактивов, доступны в основном только специализированным центрам по наследственной патологии и не могут широко использоваться в обычных лечебных учреждениях. Существует мнение, что те симптомы, которые возникают при наследственных расстройствах обмена аминокислот, настолько похожи, что различить их без проведения специальных методов исследования невозможно. Тем не менее в какой-то степени это осуществимо. На основе детального изучения проявлений при различных наследственных нарушениях обмена аминокислот выделены несколько групп людей, угрожаемых по развитию таких заболеваний для последующего целенаправленного лабораторного обследования. Каждой из выделенных групп соответствуют определенные наследственные болезни обмена аминокислот.

   Специальному лабораторному обследованию подлежат дети со следующими отклонениями:

1) сочетание умственной отсталости с нарушением зрения;

2) сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом;

3) изменение запаха или цвета мочи;

4) сочетание поражения печени и центральной нервной системы;

5) сочетание умственной отсталости с поражением кожи. 
 
Фенилкетонурия

   Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей. С помощью фермента фенилаланингидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин. Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной недостаточностью фенилаланингидроксилазы. В нашей стране исследования по фенилкетонурии впервые были проведены московским генетиком и психиатром М. Г. Блюминой в 1970-е годы. Частота фенилкетонурии   составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства  – 1 : 50-100 человек. В настоящее время описано еще семь более редких наследственных гиперфенилаланинемий, обусловленных мутациями в генах, кодирующих другие ферменты метаболизма фенилаланина.

   В основе патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается  уменьшением синтеза медиаторов ЦНС – дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина.   Ведущим симптомом болезни является слабоумие, достигающее у большей части больных степени  имбецильности или идиотии. При рождении ребенок внешне нормален, но уже с  первых недель жизни у него наблюдаются  повышенная возбудимость, усиление сухожильных рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Первым неспецифическим проявлением заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина.  Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.  Отметим, что если в городе, области, республике хорошо налажена медико-генетическая служба, то всем новорожденным на 3-7-м дне жизни проводится обязательное централизованное специальное скринирующее исследование  для выявления   среди них больных фенилкетонурией. Ранее в период новорожденности широко использовался микробиологический тест Гатри и селективный мочевой скрининг на фенилкетонурию (тест Феллинга). Для определения количества фенилаланина и тирозина в крови используют хроматографический и флюорометрический методы. Налаженный скрининг совсем не исключает проведение диагностических мероприятий по выявлению фенилкетонурии среди групп детей повышенного риска. Таковыми являются умственно неполноценные дети, находящиеся в специализированных учреждениях;  дети, отстающие в умственном развитии, с поражениями кожных покровов; а также братья и сестры больных фенилкетонурией. Лечение больных заключается в исключении из питания  фенилаланина путем применения  специфической безфенилаланиновой диеты. 

 

Нарушения углеводного обмена

   Наследственные нарушения углеводного обмена - нарушения обусловлены генетическими дефектами синтеза отдельных ферментов существенно важных путей метаболизма углеводов. Эта группа включает в себя такие наследственные заболевания, как галактоземия, фруктозурии и гликогенозы.

 

Галактоземия

   Наиболее известной наследственной болезнью углеводного обмена являются галактоземия.   Заболевание впервые описано А. Ресом в 1908 году. Галактоземия 1 типа  (классическая галактоземия) встречается с частотой 1 на 15000-20000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства мутаций в гене галактоземии (GALT) –  1:270. Болезнь  обусловлена недостаточностью или отсутствием ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Ведущим из них является галактозо-1-фосфатуридилтрансфера (Г1ФУТ). В основе патогенеза заболевания лежит избыточное накопление в результате метаболического блока галактозы и галактозо-1-фосфата.  При избыточной концентрации эти метаболиты оказывают  токсическое действие на  ткани мозга, печени, почек и кишечника. Оно заключается в ингибировании бактерицидной активности лейкоцитов и развитии септических осложнений. При очень высоком содержании галактозы она начинает метаболизироваться по побочному пути с образованием сахарного спирта – галактиола. Увеличение содержания галактиола может приводить к разрыву зонулярных волокон  хрусталика и возникновению катаракт.

Основная роль в лечении галактоземии принадлежит диетотерапии. Особенность питания при галактоземии заключается в пожизненном исключении из рациона продуктов, содержащих лактозу и галактозу: любого молока (женского, коровьего, козьего, детских молочных смесей, низколактозных смесей и пр.), всех молочных продуктов, хлеба, выпечки, колбас, конфет, маргаринов и др. При галактоземии запрещается употребление растительных и животных продуктов, содержащих потенциальные источники галактозы - галактозиды (бобовые, соя) и нуклеопротеины (почки, печень, яйца и др.).

 

Наследственные болезни обмена липидов

   Наследственные болезни обмена липидов — обширная группа раз-личных по генезу состояний, патогенетически в той или иной степени связанных с нарушениями жирового обмена, в том числе — плазматические липидозы, для которых характерно накопление липидных субстанций внутри клеток (болезнь Ниманна—Пика и др.); нарушения обмена липопротеинов.

 

Болезнь Гоше

   Наследственное заболевание обмена липидов, связанное с накоплением цереброзидов в клетках нервной и ретикулоэндотелиальной системы.

   На генетическом уровне происходят мутации в генах, которые отвечают за выработку фермента глюкоцереброзидазы. Этот ген с аномалиями локализуется на 1-й хромосоме. Данные мутации становятся причиной низкой активности фермента. Таким образом, происходит накопление глюкоцереброзиды в макрофагах.

   Мезенхимальные клетки, получившие название клеток Гоше, постепенно разрастаются и становятся гипертрофированными. Так как в этих клетках происходят видоизменения, а они находятся в селезёнке, почках, печени, лёгких, головном и костном мозге, то они, в свою очередь, деформируют эти органы  и нарушают их нормальное функционирование.

Лабораторные исследования: обнаружение клеток Гоше в пунктатах костного мозга, селезенки, лимфатических узлов.

Болезнь Тея-Сакса

   Механизм развития данной патологии заключается в накапливании в нервной системе ганглиозидов – субстанций, отвечающих за нормальную жизнедеятельность нервных клеток. Ганглиозиды в здоровом организме постоянно синтезируются и соответственно постоянно расщепляются, причем ферментные системы отвечают за поддержание тонкого равновесия между синтезом и распадом. Больные малыши имеют поврежденный ген, отвечающий за синтез фермента гексозаминидазы типа А. Организм детей с врожденным дефицитом данного фермента не в состоянии постоянно расщеплять быстро образующиеся и накапливающиеся жировые субстанции – ганглиозиды, которые откладываясь в мозгу, блокируют работу нервных клеток, что приводит к очень тяжелым симптомам.

 

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена