Гемоглобин и его молекулярные патологии

Гемоглобин и его молекулярные патологии. 
  
Гемоглобин — сложный белок, хромопротеид, дыхательный пигмент крови человека. Основная функция гемоглобина — перенос кислорода от органов дыхания к тканям.

Гемоглобин – это основной белок эритроцитов, для выделения которого из организма человека не требуется сложных биохимических методик. Поэтому молекулу гемоглобина исследовать значительно легче, чем любой другой белок человека. Все это привело к тому, что именно об этом белке мы знаем больше всего. Исследования по генетике гемоглобина, его аминокислотной последовательности и структуре молекулы продвигались очень быстро. На сегодняшний день мы знаем как гены, кодирующие полипептиды гемоглобина, так и аминокислотную последовательность этих полипептидов.

                                           Строение гемоглобина.

В молекуле гемоглобина белковый компонент представлен белком глобином, небелковый компонент – гем.

Глобин состоит из 4 субъединиц 2 и 2 . Каждая -цепь содержит по 141 аминокислотному остатку, а - по 146.

Внутри каждой субъединицы имеется гидрофобный «карман», в котором располагается гем.

Гем представляет собой плоскую молекулу, содержащую 4 пиррольных цикла и соединенный с ними атом железа:

Гем соединяется с белковой частью (глобином) гидрофобными связями между пиррольными циклами и гидрофобными радикалами аминокислот. Между атомом железа и имидазольным кольцом одного из остатков гистидина в глобине имеется координационная связь. За счет еще одной координационной связи к атому железа может присоединяться молекула кислорода с образованием оксигемоглобина.

Пиррольные кольца гема расположены в одной плоскости, а атом железа выступает из этой плоскости. Присоединение кислорода «выпрямляет» молекулу гема: железо перемещается в плоскость пиррольных колец и это вызывает изменение конформации белка. В молекуле гемоглобина имеется 4 протомера, каждый из которых содержит гем и может присоединять кислород. Присоединение первой молекулы кислорода изменяет конформацию протомера. Изменение конформации одного протомера изменяет конформацию остальных протомеров. Изменение конформации протомеров облегчает присоединение остальных молекул кислорода. Это явление называется кооперативным действием. Сродство гемоглобина к четвертой молекуле О2 примерно в 300 раз больше, чем к первой.

Функция гемоглобина.

Состоит в связывании и переносе кислорода от легких к тканям. Гемоглобин, связанный кислородом, называется оксигемоглобином.

Типы гемоглобинов.

Различают физиологические и аномальные гемоглобины.

Физиологические гемоглобины образуются на разных этапах нормального развития организма, а аномальные – вседствие нарушений последовательности аминокислот в глобине.

Физиологические типы гемоглобина.

1. Примитивный – HbP (относятся гемоглобины, называемые Говер 1 и Говер 2)
2. Фетальный гемоглобин HbF (гемоглобин плода).
3. Гемоглобин взрослых: HbА1, HbА2, HbА3.

HbР появляется на ранних стадиях развития эмбриона. Примитивные гемоглобины заменяются на HbF. На поздних стадиях развития плода появляются гемоглобины взрослых – HbА1, HbА2.

В крови взрослого человека примерно 95-96% HbА1, 2-3% HbА3, 0,1-0,2% HbF.

Гемоглобин А1 содержит по 2 и цепи. Гемоглобин А2 – по 2 и -цепи. Гемоглобин F – по 2 и -цепи. Гемоглобин Говер 1 содержит 4 цепи, Говер 2 – 2 и 2 цепи по мере созревания плода -цепи заменяются -цепями.

Аномальные типы гемоглобина

В крови человека открыто около 150 типов мутантных гемоглобинов. Аномальные гемоглобины различаются по форме, химическому составу, величине заряда. Выделены аномальные гемоглобины при помощи методов электрофореза и хроматографии. Передающиеся по наследству изменения – результат мутации единственного триплета, который приводит к замене одной аминокислоты на другую (с резко отличающимися свойствами – пример серповидноклеточная анемия – глу заменен на вал).

Патология обмена гемоглобина.

Болезни гемоглобинов (их около 200) называют гемоглобинозами.

Гемоглобинозы делят на:

1. Гемоглобинопатии – в основе лежат наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина («молекулярные болезни»).
2. Талассемии – нарушение синтеза какой-либо цепи гемоглобина.
3. Железодефицитные анемии.

Классическим примером наследственной гемоглобинпатии является серповидноклеточная анемия. Глу в 6-м положении в -цепи заменен на вал. Эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Такой гемоглобин после отдачи кислорода превращается в плохо растворимую форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, которые деформируют клетку и вызывают массивный гемолиз.

Серповидноклеточная анемия – нарушения структуры гемоглобина

Человеческий организм – это комплекс сложных механизмов, состоящих из множества мелких деталей, каждая из которых выполняет свою функцию. Например, кровь человека включает красные кровяные тельца – эритроциты, осуществляющие функцию доставки кислорода ко всем органам и тканям, с помощью находящихся на их поверхности молекул гемоглобина. В норме, в крови человека преобладает гемоглобин Hb A. Но существуют наследственные (врожденные) гемоглобинопатии, при которых гемоглобин Hb A замещается его патологическим типом — S, в результате чего нарушается процесс транспортировки кислорода. Преобладание патологического гемоглобина Hb S указывает на наличие у человека серповидно-клеточной анемии – тяжелого генетического заболевания.

Признаки наличия в организме серповидного гемоглобина

Серповидноклеточная анемия — это наследственное заболевание, обусловленное изменениями в строении белка гемоглобина. Свое название серповидноклеточная анемия получила благодаря специфической форме красных телец, видимых под микроскопом в виде полумесяца (серпа). Особая кристаллическая структура таких эритроцитов способствует быстрому разрушению и низкой способностью к транспортировке кислорода. Именно поэтому у пациентов с серповидноклеточной анемией имеются признаки хронической кислородной недостаточности (гипоксии).

Особенность серповидноклеточной анемии – наследственность по принципу неполного доминирования, то есть, при нормальных условиях больные могут и не ощущать дискомфорта и каких-либо «стандартных» симптомов малокровия (разве что гипоксии в легкой степени, например, при тяжелых физических нагрузках, беге, подъеме в гору). В таких случаях неправильная форма эритроцитов выявляется, чаще всего, случайно – в результате лабораторных анализов. Но если в организме все эритроциты типа А замещены серповидной формой – болезнь протекает тяжело. 
Можно выделить и несколько других достоверных признаков серповидноклеточной анемии:

— развитие гемолитической анемии (вследствие быстрого разрушения эритроцитов);

— повышение вязкости крови (гемоглобин Hb S плохо растворяется после отдачи кислорода и откладывается на стенках сосудов, закупоривая их; в результате этого происходит застой крови и нарушение питания в тканях и органах);

— ослабление иммунной защиты организма и высокая восприимчивость к инфекционным заболеваниям.Серповидно-клеточная анемия чаще всего встречается среди жителей африканских стран, а также стран Средиземноморья и Южной Америки. Именно в этих регионах распространена такая болезнь, как малярия. Интересный факт: люди, страдающие серповидноклеточной анемией, не поддаются заражению малярией.

Причины заболевания

Серповидно-клеточная анемия является наследственным заболеванием, при котором наблюдается дефект гена, отвечающего за образование нормального гемоглобина. Заболевание наследуется, если оба родителя являются носителями поврежденного гена. В этом случае, вероятность возникновения заболевания равна 25%. Если наследуется только один дефектный ген, то заболевание не возникает, все ограничивается тем, что ребенок становится носителем серповидноклеточного гена, без проявления признаков анемии.

Симптомы и формы серповидноклеточной анемии

Серповидноклеточная анемия имеет две формы: гомозиготную (тяжелая форма) и гетерозиготную.Начальный период заболевания приходится на пятимесячный возраст ребенка, когда появляется болезненная припухлость кистей, стоп, голеней и суставов, вследствие тромбоза мелких сосудов. Одновременно с этим начинают проявлять себя первые гемолитические кризы, причиной которых чаще всего становится присоединение инфекционного процесса. В первую очередь, повышается температура тела, появляется озноб, желтушность кожных покровов, в дальнейшем становится возможным развитие асептического некроза кости.Вторая фаза серповидноклеточной анемии характеризуется разрушением эритроцитов и прогрессированием гемолитической анемии. Из-за нехватки красных кровяных телец, костный мозг начинает их усиленное образование, вследствие чего развивается гиперплазия костного мозга. Меняется строение скелета: конечности становятся тонкими и длинными, позвоночник искривляется, на черепе появляются небольшие выпуклости во лбу и на темени. Для таких детей характерно отставание в физическом развитии, недостаточная масса тела, позднее половое созревание.С прогрессированием заболевания увеличивается в размерах печень и селезенка. По всему телу образуются тромбы в сосудах, которые вызывают нарушение кислородного питания и могут приводить к инсульту головного мозга, а также являются причиной появления трофических язв. При гемолитической анемии возникает гемосидероз – патология, при которой резко возрастает содержание железа в крови. Это состояние может стать причиной развития сердечно-сосудистой недостаточности, цирроза печени, сахарного диабета и т.д.Третья стадия наступает после 5 лет болезни и характеризуется уменьшением симптоматики. Этот период наиболее опасен для развития инфекционных осложнений, включая сепсис. Эта форма болезни может сопровождаться появлением интенсивных болей, которые обусловлены кислородным голоданием тканей в результате тромбоза сосудов. Факторами, способными спровоцировать болевой приступ, могут быть: присоединение инфекции, воздействие холода, значительная физическая либо эмоциональная нагрузка.