Антибиотики

                                                 ЛЕКЦИЯ №1

 

Антибиотики – вещества, избирательно угнетающие  жизнедеятельность микроорганизмов, т.е. АБ активны только против микробов при сохранении жизнедеятельности клеток организма человека.

Антибиотики – самая многочисленная группа лекарственных средств. В мире зарегистрировано более 200 АБ, в России используется около 100 препаратов 30 различных групп. АБ – важная статья расходов  на медикаменты любого ЛПУ, поскольку АБ используются практически во всех лечебных отделениях. В нашей больнице они занимают 3 место после противоопухолевых препаратов и растворов.

Все АБ объединены уникальными свойствами:

• в отличие от большинства лекарств, мишень их действия – не в тканях человека, а на/в клетке микроба.
• Активность любого АБ снижается со временем, что обусловливается формированием резистентности у микроорганизмов.  
• Постоянное формирование резистентных форм микроорганизмов представляет опасность не только для пациента, но и для многих других людей.
• Резистентные и полирезистентные микробы являются и медицинской, и экономической проблемой.

Из вышесказанного совершенно очевидно, что проблема правильного применения таких широко используемых и небезопасных препаратов как АБ заслуживает серьезного внимания.

АБ, как и другие лекарства, разделены на группы и классы, что важно для понимания спектра активности и имеет клиническое значение (таблица 1).

Известны  три основных механизма действия АБ:

1. Ингибирование синтеза клеточной стенки (бета-лактамы, гликопептиды).
2. Ингибирование синтеза белка (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, оксазолидиноны)
3. Ингибирование синтеза нуклеиновых кислот (хинолоны).

АБ – ингибиторы синтеза белка  подразделяются на бактерицидные (аминогликозиды), разрушающие микробную клетку и бактериостатики (макролиды, тетерациклины), тормозящие деление микробной клетки. Такая классификация Аб также имеет клиническое значение. Рассмотрим отдельные группы АБ, представители которых включены в больничный формуляр.

 

ПЕНИЦИЛЛИНЫ.

Относятся к классу бета-лактамов – основы современной АБ-химиотерапии, являются первым классом АБ, примененных для лечения.

Природные: бензилпенициллин

Полусинтетические:

• Изоксазолилпенициллины (оксациллин)
• Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин)

Ингибиторозащищенные :

• Амоксициллин/клавуланат

Механизм действия: бактерицидный, зависит от времени превышения МПК в организме. Следовательно, усилить эффект пенициллинов (а также Цс) можно путем уменьшения интервалов между введениями, т.е. сут. дозу 4 г вводить не по 2 г через 12 час, а по 1 г через 6 час. Механизм бактерицидности - блок синтеза пептидогликана клеточной стенки, гибель микроба. Мишень – ПСБ, отсутствующий на клетках человека, поэтому низкая токсичность для человека.

Спектр активности:

• Природные пенициллины: (бензилпенициллин) -грамположительные кокки ( кроме энтерококков), грамотрицательные – нейссерии, трепонемы, лептоспиры, боррелии; анаэробные бактерии (кроме бактероидов).Современная проблема – почти 100% -ная устойчивость      стафилококков.
• Пенициллиназостабильные: ( оксациллин) по спектру близок пенициллинам. Основное клиническое значение имеет устойчивость к стафилококковым лактамазам. Оксациллин высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, частых возбудителей внебольничных инфекций. Ключевая информация:  оксациллин не действует на стафилококки с атипичным ПСБ,  это значит, что весь класс бета-лактамных АБ тоже не эффетивен против таких стафилококков (MRSA – по метициллину).
• Аминопенициллины– спектр в отношении грамположительных бактерий и анаэробов близок природным пенициллинам, расширен за счет действия на E.coli, протей, шигеллы, гемофильную палочку, для амоксициллина важна эффективность против H.pylori. Все аминопенициллины разрушаются лактамазами.
• Защищенные аминопенициллины: активны против микробов, продуцирующих бета-лактамазы (стафилококков, киш.палочки, гемофильной палочки, моракселлы), расширен спектр против грамотрицательных бак. (клебсиелла,протей), анаэробов (B.fragilis) Клинически важно: ингибиторозащищенный препарат неэффективен, если у микроба устойчивость не связана с продукцией лактамаз ( напр., MRSA, пневмококк),.

Фармакокинетика пенициллинов: бензилпенициллин – только парентерально, аминопенициллины – две  лекарственные формы.

Создают высокие концентрации в легких, почках, в очень малых количествах проникают через плаценту. Плохо проходят через ГЭБ и ГОБ.

Выделяются почками, из перечисленных выше только оксациллин имеет двойной путь выведения: почки/печень.

Побочные действия: аллергические реакции – до анафилактического шока. ЖКТ – боли, тошнота, рвота, диарея

Печень -  повышение активности трансаминаз, тошнота, рвота (оксациллин). Кровь - снижение гемоглобина, нейтрофилов (оксацилин). Местно- инфильтраты, флебиты. Кандидозы.

Показания к применению: клинически важно – использовать бензилпенициллин для лечения инфекций только известной этиологии, с чувствительностью к б/пенициллину (Str.pyogenes, str.pneumoniae, другие стрептококки, менингококки) – лор-инфекции, пневмонии, менингит, сепсис, инф. эндокардит. Совершенно непригоден для лечения госпитальных инфекций, недопустимо применение пенициллинов с профилактической целью. Современные дозы составляют миллионы Ед, даже десятки миллионов Ед /сут. Для сравнения – первая доза пенициллина в истории – 15 тыс ЕД.

Оксациллин - только для лечения MSSA  (инф.кожи, м/тк., пневмония, инф.эндокардит, сепсис).

Аминопен. и  инг/защ.пенициллины : амино- при более легких и неосложненных инфекциях, инг/защ. – при более тяжелых формах, при бета-лактамазопродуцирующих микробах. Путь введения выбирается в зависимости от тяжести инфекции.

Инфекции в/ниж. дых.путей, внебольничные инф МВП, эндокардит (ампициллин + аминогликозид), киш.инф.(амипциллин), эрадикация H.pylori ( амоксициллин).

Инг/защ. – инфекции кожи и м/тк., интраабдоминальн. инф., периоперационная профилактика (ам/ккк).

Дозирование пенициллинов – таблица 2.

 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Самые главные бета-лактамные АБ,  имеют парентеральные и пероральные формы, при правильном применении высокоэффективны и низкотоксичны. С пенициллинами не только структурное сходство, но и механизм действия, и перекрестная  аллергия.

Сегодня Цс представлены 4 поколениями. (Таблица 3).

Механизм действия: бактерицидный (см. пенициллины).

Спектр активности: тенденция к расширению спектра и усилению активности против Грамотрицательных возбудителей и нек-рое снижение активности против Грамположительных.

Общее свойство Цс, клинически важное: неактивны против энтерококков и MRSA (Табл.4)

Цефалоспорины 1 поколения (цефазолин): активны в отношении стафило- (MSSA) и стрептококков. Клинически важно: неактивны против энтерококков. Это – АБ узкого спектра действия, « противококковые», малоактивны против грамотрицательных микробов. К цефазолину чувствительны лишь некоторые штаммы E.coli и протея, но среди нозокомиальных штаммов этих микробов – почти 100%-ная приобретенная устойчивость за счет бета-лактамаз шир. и расшир. спектров.Синегнойная и клебсиелла – устойчивы. Анаэробы чувствительны, за искл. B.fragilis.

Цефалоспорины 2 поколения  (цефуроксим): активность против стафило- (MSSA) и стрептококков более высокая, также неактивен против энтерококков.

Клинически важно: если пневмококк (str.pneumoniae) устойчив к пенициллину, то можно не применять Цс 1 и 2.

Против грамотрицательных возб-лей спектр шире, чем у 1 поколения, активен против моракселлы и гемофильной палочки (лор). К цефуроксиму чув-ны E. Coli, протей, клебсиелла, только продукция БЛРС обусловливает формирование устойчивости. Синегнойная и B.fragilis – устойчивы к цефуроксиму.

Цефалоспорины 3 поколения: (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон) – каждый иммет свои уникальные свойства. Базовые АБ – цефотаксим и  цефтриаксон, по спектру активности  идентичные ( нет смысла заменять ц/т на ц/тр). Сафило- и стрептококки (кроме MRSA) чув-ны. Энтерококки устойчивы.

Цефотаксим и цефтриаксон активны против важн. Возб-лей лор-инфекций   (гемофильная пал. и моракселла) , против почти всез представителей гр(-) энтеробактерий. Только E.coli и клебсиелла, прод.БЛРС, устойчивы. Против синегнойной пал. и B.fragilis клинически значимой активности нет.У цефотаксима образуется активный метаболит.

Цефтазидим и цефоперазон, имея общие основные свойства Цс 3, имеют важные особенности:

• Высокая активность против синегнойной пал. (особ. Цефтазидим)
• Клинически незначимая активность против пневмококков (не применять при пневмококковых пневмониях!!!)
• Легко разрушаются БЛРС.

Цефоперазон представлен еще и в комбинированном варианте – в комбинации с ингибитором бета-лактамаз, сульбактамом. Сульперазон.  За счет такой комбинации значительно усилена активность против лактамазопродуцирующих Гр- бактерий (Энтеробактерий, клебсиелл). Хорошо действует на главного анаэробного возбудителя интраабдоминальных инфекции – B. Fragilis. Поэтому может рассамтриваться как вариант монотерапии при инфекциях брюшной полости. По антисинегнойной активности не имеет преимуществ против цефоперазона. Сульперазон – Аб резерва, назначается при тяж. госпитальных инфекциях, нейтропенических состояниях. 

Дозирование: 4 -8 г/сут в 2-3 введения.  Фл.  по 2 г.

Цефалоспорины 4 поколения: (цефепим) близок Цс 3, но более устойчив к бета-лактамазам. Его особенности:

• Высокая активность против синегнойной палочки,
• Более высокая устойчивость к разным классам лактамаз.

Фармакокинетика Цс Парентеральные формы  хорошо всасываются при в/м введении. Распред. во многих тканях, кроме простаты. В желчи высокие концентрации у цефтриаксона и цефоперазона. Проникают через ГЭБ – цс 3 (кроме цефоперазона) цефепим.  Выводятся почками, там высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон – 2 пути, почки/печень. Т/2 разные, разные и режимы  ведения (Табл.3).

Побочные действия: см. Пенициллины. Характерны флебиты при в/в введении ( не путать с ангиогенной инфекцией у б-ных с в/в катетерами!).

Показания к применению:

Цефалоспорины 1 - лечение внебольничных инфекций кожи и м/тк. и периоперационная АБ-профилактика (отдельная лекция!).

Цефалоспорины 2 (цефуроксим) -  внебольничные пневмонии, инфекции МВП, кожи и м/тк., лор-органов. Периоперационная профилактика (отдельная лекция).

Цефалоспорины 3 (ц/т,ц/тр) – внебольничные отиты, тяж. Инф. НДП, МВП, кожи,м/тк, суставов,  интраабдоминальные инф., инф. М/таза, менингит, сепсис.

Цефтазидим, цефоперазон - разл. инфекции при подтв. или вероятной синегнойной инф., инфекции на фоне нейтропении, при иммунодефицитах.

Цефалоспорины 4 (цефепим) – при инф. разных локализаций, вызванных полирезистентной госпитальной флорой, сепсис, нейтропения.

Общие замечания. Аллергия  перекрестная ко всем Цс, возможна перекрестная алл. на пен. и Цс. Цс хорошо сочетаются с аминогликозидами, но кроме синергизма у больных с нарушением      ф-ций почек возможен высокий риск нефротоксичности.

Дозирование Цс – Таблица 3, от себя добавить про цефтазидим.

 

КАРБАПЕНЕМЫ

Эти бета-лактамные АБ характеризуются  наибольшей устойчивостью к бета-лактамазам и очень широким спектром действия. Поэтому Кп  должны использоваться как преператы резерва, и только при угрожающих жизни состояниях могут рассматриваться как препараты первого выбора.

Механизм действия: бактерицидный, нар. синтеза клеточной стенки, наиболее быстрый бактерицидный эффект. Для КП характерен постантибиотический эффект. Все эти свойства подтверждают значение Кп как жизнеспасающих Аб.

Спектр активности: очень широк, вкл. Гр+, Гр-, анаэробы. Излишне сочетать карбапенемы с метронидазолом.  Устойчив MRSA, энтерококк faecium, а синегнойная палочка отличается быстрым развитием устойчивости к Кп, поэтому синегн. инфекцию надо лечить макс. дозами и  в мин. сроки.

Фармакокинетика применяются только парентерально. Для имипенема отдельные в/в и в/м формы. Проникают через ГЭБ только при воспалении (для лечения инф. ЦНС не применяются.), выводятся почками. Применяется имипенем + циластатин для стабилизации Аб.

Побочные реакции:  общие в бета-лактамами.

Показания: Тяжелые инфекции, вызванные госпитальной полирезистентной флорой. (При менингите тиенам не применять, только меронем).

Кп нельзя применять в сочетании с любыми другими бета –лактамами из-за их антагонизма. При нарушениях функции почек дозы Кп снижать! Не смешивать ни с какими другими препаратами в одном шприце или инф. системе. Помнить, что существуют отдельные фориы для в/в и в/м введения.