Антибиотики. Проблемы получения и применения

2.1 Аллергические реакции 

      Аллергические реакции — наиболее частое проявление побочного действия антибиотиков. Эти реакции наблюдаются при применении практически всех антибиотиков. Однако чаще всего они возникают при применении антибиотиков пенициллиновой группы, так как в медицинской практике они самые распространенные.

     Под аллергией понимают измененную реакцию  организма на действие чужеродных веществ, возникающую после предшествующего  контакта с ними или вследствие высокой  наследственной чувствительности организма.

     Аллергические реакции не связаны с фармакологическими свойствами лекарств и возникают  только у людей с повышенной чувствительностью (чаще сенсибилизированных).

     Антигенные  свойства антибиотиков объясняются  тем, что они являются так называемыми неполными антигенами — гаптенами (простые химические соединения). Гаптены приобретают антигенные свойства только после связи с белком в организме. Это осуществляется при связи с растворимыми протеинами в крови или клеточными мембранами. Установлено, что антитела к пенициллину относятся к классам IgG, IgM, IgE.

     Клинические проявления аллергических реакций  могут реализоваться немедленно (это наиболее опасные реакции) или  быть замедленного типа.

     Аллергические реакции чаще возникают при повторных введениях определенных веществ, сенсибилизирующих организм, даже при введении ничтожно малых количеств (сотых и тысячных долей грамма). Состояние сенсибилизации может сохраняться многие месяцы и годы. Сенсибилизация может быть обусловлена и сходными по строению химическими веществами («перекрестная сенсибилизация»). Примером является перекрестная сенсибилизация сульфаниламидами, стрептомицином и пенициллином. Этим феноменом объясняются случаи возникновения тяжелых аллергических реакций и даже анафилактического шока при первом (однократном) введении пенициллина. В настоящее время установлено, что в развитии аллергических реакций на медикаменты имеет значение индивидуальное предрасположение, обычно являющееся семейным, — аллергическая конституция.

     Типы  аллергических реакций:

     а) Анафилактический шок является наиболее грозным осложнением, требующим быстрой диагностики и немедленных лечебных мер. Как правило, он развивается очень быстро. Ему могут предшествовать продромальные явления: зуд, крапивница, ангионевротические отеки.

     Основными симптомами анафилактического шока являются: падение кровяного давления вплоть до коллапса с тахикардией  или брадикардией, потеря сознания, отек лица и слизистых оболочек, крапивница, редко рвота и понос.

     При тяжелых формах наблюдаются кишечные кровотечения, диспноэ, отек мозга, поражения  печени, коматозное состояние. Предрасположенность  организма к развитию шока более  выражена у больных, страдавших прежде различными аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, сенная лихорадка и т. д.).

     Смерть  от анафилактического шока может  наступить в первые минуты и часы после введения антибиотика. Однако описаны случаи, когда больные  умирали через несколько дней или недель после окончания лечения.

     б) Синдром сывороточной болезни.

     К тяжелым, иногда необратимым или  трудно устранимым реакциям генерализованного  характера относится так называемая сывороточная болезнь, проявляющаяся  различными кожными реакциями, ангионевротическим отеком, болями в суставах, артралгиями, повышением температуры, эозинофилией крови, увеличением селезенки и  лимфатических узлов. Наиболее ранним симптомом является набухание лимфатических  узлов, иногда в сочетании с воспалительно- некротической реакцией в месте  введения. (феномен Артюса-Сахарова). В большинстве случаев при прекращении антибиотикотерапии синдром сывороточной болезни исчезает без специального лечения. В затяжных случаях показана десенсибилизирующая терапия, применение антигистаминных и гормональных препаратов.

     в) Поражения кожи.

     Поражения кожи и слизистых оболочек аллергического характера могут носить различный  характер.

     Сыпь-макулезная, пятнистые розеолы, пятнисто-папулезная, крупноточечная пятнистая (по типу скарлатины) - чаще появляется при введении пенициллина больным с повышенной чувствительностью или ранее сенсибилизированным. Эти реакции легко устранимы и исчезают после отмены антибиотика и назначения дезаллергизирующих средств (димедрол, пипольфен, хлорид кальция). Однако в редких случаях реакции со стороны кожи и слизистых оболочек бывают очень упорными, и требуется длительное лечение с применением активных и сильнодействующих дезаллергизирующих средств. Наиболее эффективно применение кортикостероидных гормонов – преднизона, преднизолона, триамцинолона и др.– в дозах, диктуемых тяжестью возникшей аллергической реакции.

     Дерматиты: эритематозная, уртикарная или буллезная  сыпь (эксфолиативные дерматиты, иногда генерализованные) Контактные дерматиты  чаще всего встречаются у рабочих  антибиотических производств и  медицинского персонала, имеющих постоянный контакт с антибиотиком (особенно пенициллином, стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, а также с другими  антибиотиками). Контактные дерматиты  могут возникать и при нанесении  на кожу мазей или растворов, содержащих антибиотики, введении их внутрикожно  или подкожно для определения сенсибилизации к препаратам.

     Крапивница  может наблюдаться как после  местного, так и после системного (парентерального, внутрь) введения антибиотиков и является одним из самых частых среди аллергических осложнений антибиотикотерапии (чаще всего при пенициллинотерапии). Крапивница возникает в ранние сроки (минуты, часы), а иногда через много дней и недель после введения антибиотика.

     Ангионевротический  отек (отек Квинке) носит локализованный характер (отек губ, век, лица) или распространяется на ряд областей (гортань, трахея, легкие). Ангионевротический отек может иметь  самостоятельное значение или являться составной частью общей аллергической  реакции на введение антибиотиков.

     Фотодерматозы — поражение кожи, вызываемое некоторыми антибактериальными препаратами и проявляющееся после воздействия солнечного света. 

     2.2 Токсическое действие антибиотиков 

     Токсические реакции характерны для многих групп  антибиотиков, и могут возникать практически во всех органах и системах.

     а) Нейротоксические явления возникают после применения антибиотиков ряда групп и проявляются:

1. поражением на слуховые ветви VIII пары черепных нервов (мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин);
2. действием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин).

      Токсическое действие стрептомицина и других аминогликозидов на VIII пару черепных нервов выражается в потере слуха  и вестибулярных расстройствах. В характере поражений органа слуха имеется разница между  стрептомицином и неомицином. При  лечении стрептомицином эти реакции  бывают большей частью временными (в  отдельных случаях может выявиться  стойкое и прогрессирующее поражение VIII пары черепномозговых нервов). Многие больные туберкулезом способны переносить без осложнений инъекции стрептомицина в течение нескольких месяцев. Неомицин вызывает осложнения значительно чаще, в более выраженной и устойчивой степени. Они могут возникнуть уже после 7—10-дневною применения этого препарата. Учитывая данный факт, неомицин можно применять только местно и внутрь;

3. поражением зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, цикло- серин, полимиксин);
4. развитием полиневрита (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин);
5. возникновением парестезии, головных болей, головокружений, атаксии (полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В);
6. развитием различных поражений центральной нервной системы (циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин);
7. возникновением нервно-мышечной блокады (аминогликозиды, полимиксин);
8. прямым токсическим действием при интралюмбальном введении, проявляющимся в виде галлюцинаций, эпилептиформных припадков, судорог отдельных групп мышц и общей гипертензии мускулатуры (пенициллин, стрептомицин, тетрациклин, левомицетин и ряд других антибиотиков).

     Нейротоксические  реакции могут наблюдаться при  назначении больших доз бензилпенициллина (внутривенно более 40 000 000 ЕД в сутки).

     б) Нефротоксические реакции могут сопровождать лечение полимиксином, амфотерицином В, неомицином, мономицином, канамицином, гентамицином, сизомицином, тобрамицином, стрептомицином, цефалоридином, гризеофульвином, ристомицином, сульфонамидами.

     Больные с нарушением выделительной функции  почек особенно подвержены нефротоксическому  действию лекарств, что связано с  их кумуляцией и созданием высоких концентраций в крови вследствие нарушения выведения. При нарушении выделительной функции почек нефротоксичность многих препаратов усиливается с одновременным распространением токсического действия на печень. В этих случаях надо назначать препараты с менее выраженным нефротоксическим действием и в первую очередь пенициллины и цефалоспорины.

     Пенициллины — природные и их полусинтетические  производные — даже в больших  дозах относительно малотоксичны.

     Цефалоспорины. Нефротоксические реакции наиболее часто наблюдаются при применении «старых» цефалоспоринов: цефалотина и цефалоридина (последний с большей  частотой). При применении цефалоридина в больших дозах описаны тяжелые  поражения почечных канальцев (вплоть до некроза). Частота возникновения  и тяжесть проявления нефротоксичности возрастает при комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами. Для цефалоспоринов II и III поколений (цефазодин, цефамандол, цефокситин, цефуроксим и др.) эти  реакции менее характерны.

     Аминогликозиды. Нефротоксичность относится к одному из проявлений побочного действия данной группы антибиотиков. Среди аминогликозидов, наиболее часто применяемых парентерально, эффективными препаратами являются канамицин и гентамицин и другие новые аминогликозиды (тобрамицин, сизомицин, амикацин).

     При длительном лечении этими препаратами  и в дозах, превышающих обычную  суточную, могут наблюдаться поражения  проксимальных отделов канальцев, что клинически выражается в снижении клубочковой фильтрации, появлении  альбуминурии, микрогематурии, энзимурии. Применение этих антибиотиков при почечной недостаточности требует большой  осторожности. При назначении аминогликозидов  необходимо постоянно следить за функцией почек и выбирать оптимальную  суточную дозу антибиотиков по критерию как эффективности, так и безвредности.

     Полимиксины обладают нефротоксическим действием, однако при нормальной функции почек  и соблюдении осторожности в выборе доз эти явления могут быть сведены к минимуму.

     Ристомицин, виомицин (флоримицин) относятся к  потенциально нефротоксическим веществам. Эти препараты следует применять  только в тех случаях, когда другие менее токсичные антибиотики  не дают терапевтического эффекта.

     Тетрациклины  не обладают прямым нефротоксическим действием, однако, у больных при  почечной недостаточности может  повышаться уровень мочевины в крови. При выраженной почечной недостаточности  тетрациклины могут вызывать азотемию, ацидоз, рвоту. При применении препаратов тетрациклинов с истекшим сроком годности, в которых содержатся продукты деградации—ангидротетрациклин и  эпиангидротетрациклин, возможно развитие синдрома Фанкони (тошнота, рвота» альбуминурия, ацидоз, глюкозурия, аминоацидурия). При  этом наблюдаются дегенеративные изменения  в дистальных отделах почечных канальцев; клубочки остаются интактными. Явления  обычно носят обратимый характер.

     в) Гепатотоксические явления. Многие антибиотики накапливаются в больших концентрациях в желчи (тетрациклины, эритромицин, рифампицин) и могут вызывать поражения печени.

     Описаны гепатиты, связанные с прямым токсическим  или токсико-аллергическим действием  сульфонамидов. Так как печень несет  детоксицирующую функцию, а почки - выделительную, часто оба эти органа могут являться одновременным объектом побочного действия препаратов. При любых нарушениях функции этих систем надо иметь в виду возможность развития токсических побочных явлений.