Процессы алкилирования в химической технологии БАВ

1. Алкилирование аминов галогенидами

а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина):

б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. В одинаковых условиях с увеличением рКа нуклеофильность аминов и скорость реакции увеличивается:

-SO2NH2 <-CONH2 <ArNH2 <C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH

- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:

Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:

 

- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:

- Алкилирование по атому азота гетероциклических соединений часто встречается в синтезе лекарственных веществ. Алкилгалогениды легко реагируют с пиридинами, образуя N-алкилированные четвертичные соли:

- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот, нуклеофильность которых очень низкая,  идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины (см. раздел «Замена галогена на нуклеофил» синтезы аминов из амидов карбоновых и сульфоновых кислот).

в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм SN2).

Как правило, алкилгалогенид является более простой молекулой, но в ряде случаев он является структурной основой лекарственного вещества:

При использовании полигалогенида можно избирательно заместить более хорошо уходящий или более активированный галоген:

- Замещение более хорошо уходящей группы (брома) при алкилировании метилпиперазина 3-хлор-1-бромпропаном (производство нейролептика метеразина) (в среде толуола в присутствии мелкоизмельченного NaOH с азеотропной отгонкой воды и возвратом толуола).

- Ниже приведены примеры  замещения более активного галогена:

В синтезе антиаритмического препарата орнид:

г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. Реагенты обычно берут в стехиометрическом соотношении.

Например, алкилирование анилина этилхлоридом до диэтиланилина ведут в присутствии извести при 125°С под давлением 1,0-1,2 МПа 12 часов.

Растворитель см.механизм SN2

Достоинства и недостатки метода

2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов. Для введения этанольного остатка в аминогруппу используют водный раствор этиленхлоргидрина:

                 

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена. Для получения монозамещенного производного реакцию ведут в большом избытке амина в присутствии воды. Для введения двух гидроксиэтильных остатков берут небольшой избыток окиси этилена и реакцию проводят при небольшом давлении. Температура реакции обычно ниже 100°С.

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

Для синтеза противоопухолевых препаратов используют и другие эпоксисоединения: окись пропилена, эпоксихлорпропан и др.

 

3. Диметилсульфат используется в производстве целого ряда препаратов. Ниже приводятся примеры использования диметилсульфата в синтезах азафена и анальгина.

Механизм реакции SN2. В мягких условиях (водный раствор, низкая температура) используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.

Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.

 

4. Использование метиловых эфиров аренсульфокислот в качестве метилирующего средства в ряде случаев является более рациональным, т.к. имея достоинства диметилсульфата они менее токсичны.

- В синтезе амидопирина к расплавленному фенилметилпиразолону при 127-130°С приливают метиловый эфир бензолсульфокислоты. Температура не должна подниматься выше 135-140°С:

- При получении бензамона процесс ведут при более низкой температуре, начиная алкилирование при 25-26°С и заканчивая при 70°С:

5. Алкилирование непредельными  соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко, и эта реакция широко используется в синтезе лекарственных соединений.

- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен - аллиловый спирт:

- Использование активного  метилакрилата в синтезе диазолина позволяет ввести в молекулу сразу два радикала:

- Даже слабые нуклеофилы  – амиды карбоновых кислот  алкилируются непредельными соединениями. Так, в синтезе пантотената кальция фталимид алкилируют акрилонитрилом в присутствии этилата натрия или 1%-ного спиртового раствора едкого натра:

- В синтезе поливинилпирролидона используют ацетилен:

                       

6. Метилирование первичных и вторичных аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, который часто достигает количественного, при температурах около 100оС. С помощью этого метода можно алкилировать многие амины, в том числе, аминокислоты и гетероциклические амины.

Однако реакция идет медленно в течение 10-15 часов. Метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины метилируются лишь при наличии орто- и пара-заместителей, препятствующих конденсации формальдегида по углеродному атому ароматического ядра. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов, как правило, при наличии в молекуле нескольких нуклеофильных центров.

В синтезе амидопирина метилирование аминоантипирина проводят при температуре кипения реакционной массы (100-105°С):

Амин выделяют из соли содой при 50°С. Аналогично метилируют 3-аминопропанол и 6-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту:

Во всех случаях выход продукта составляет около 90%.

При получении гидрохлорида диметилглицина (в синтезе витамина В15) метод Эшвайлера-Кларка также дает хороший выход, однако лучше идти другим путем, так как он основан на более дешевом и доступном сырье:

С помощью формальдегида можно связать две молекулы субстрата через метиленовую группу:

 

7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе  реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах под давлением выше 3 МПа, температуре 180-220°С и в течение до 10 часов.

Так получают диметиланилин из анилина, метилового спирта и серной кислоты. (При использовании метилиодида – 125оС, 10 атм, 10 час).

В качестве побочного продукта образуется некоторое количество соли четвертичного аммониевого основания, для разложения которого реакционную массу нагревают в автоклаве с раствором едкого натра.

Каталитическая роль кислоты заключается в том, что она протонирует спирт, образуя хорошо уходящую группу -OÅH2. Вода либо вытесняется нуклеофилом (SN2-механизм), либо отщепляется (SN1-механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:

Природа минеральной кислоты заметно влияет на скорость протекания реакции. Так, при алкилировании анилина  избытком этилового спирта в одинаковых условиях (под давлением при 180-200°С) в присутствии соляной кислоты получается смесь продуктов, содержащая значительное количество моноэтиланилина, а в случае бромоводородной кислоты - в основном диэтиланилин. Однако чаще всего используют серную и соляную кислоты. Серную кислоту загружают из расчета до 0,3 моль, а соляную до 1 моль на моль амина.

Спирт для алкилирования берется в избытке. При получении третичных аминов этот избыток больше (до 160% от теоретического), при получении вторичных – меньше.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение, чем другими алкилирующими реагентами. В качестве примера можно привести алкилирование 1-фенил-2-пропанамина гидроксиацетонитрилом в производстве сиднофена:

8. Алкилирование простыми  эфирами осуществляют пропусканием смеси паров амина и эфира при температуре 250-350°С через катализатор (Al2O3, ThO2, TiO2, ZrO2).

Практический интерес представляет использование в качестве метилирующего средства метилового эфира, который является побочным продуктом в производстве метилового спирта:

В промышленной установке избыток паров метилового эфира смешивают в испарителе с парами анилина. Смесь паров поступает в контактный аппарат трубчатого типа, где на 94-96% превращается в диметиланилин. После отделения метанола смесь аминов с метиловым эфиром поступает во второй контактный аппарат, после которого степень превращения анилина в диметиланилин достигает 99,5-99,6% от теоретического. Общий выход диметиланилина с учетом потерь на других стадиях производства составляет 97,6%. В качестве катализатора используется активированная окись алюминия. Катализатор работает без замены 5 лет. Этого удалось достичь благодаря применению испарителя с циркуляцией анилина при неполном его испарении. Установка производительностью 5000 тонн диметиланилина в год автоматизирована и обслуживается всего двумя рабочими в смену. Коррозия в производстве диметиланилина парофазным методом практически отсутствует, а потому вся аппаратура выполнена из обычной углеродистой стали.

О-алкилирование (получение простых эфиров)

В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы  алкилгалогениды,  непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.

1. Алкилгалогениды широко применяются для О- алкилирования:

 

а) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.

Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:

б) Галогениды часто бывают сложными соединениями.

- Алкилирование фенола  при получении нафтамона проводят дибромэтаном в водно-щелочной среде при кипении реакционной массы:

- При получении димедрола бензгидрол алкилируют b-диметиламиноэтилхлоридом при 80°С в щелочной среде:

- В производстве амиказола в аналогичных условиях субстрат алкилируют b-диэтиламиноэтилхлоридом:

- п-Хлорфеноксиуксусную кислоту получают, алкилируя п-хлорфенол хлоруксусной кислотой в щелочной среде:

в) В ряде случаев структура галогенида сложнее структуры гидроксисоединения.

- Так, метиловый эфир метоксиуксусной кислоты (для В6) получают, добавляя раствор метилата натрия в абсолютном метиловом спирте к раствору монохлоруксусной кислоты в метиловом спирте. К реакционной массе добавляют концентрированную серную кислоту, кипятят 2 часа и отгоняют метиловый спирт, выход продукта 70%.