Методы синтеза

 

1.Введение.

 

Бензотриазолы занимают особое положение в химии гетероциклических  соединений. В последние годы интерес  к  химии бензоазолов и, в частности, нитробензотриазолов был повышенным. Их уникальные свойства и специфическая биологическая активность привлекла много внимания к исследованию химиками по всему миру. Нитропроизводные бензотриазолов нашли широкое применение в различных отраслях медицины, техники и химии как ионные жидкости, синтоны для наносоединений, и промежуточные продукты для органического синтеза. Данный класс веществ нашел применение в области высокоэнергетических гетероциклических соединений.

 

2.Методы синтеза.

 

Синтез 1,2,3- бензотриазолов был достигнут различными способами, в том числе диазотированием  о-диаминоаренов, реакцией арилазидов с непредельными соединениями и гетероциклизацией О-амино-N-нитрозоариламинов или арилазобензолов, содержащих амино-, нитро-, азидо- группы в орто-положении. Синтез твердофазных N-замещенных 1Н-бензотриазолов из орто-гало- и орто-нитроарилтриазонов была описана Зиммерманом и Брейзом.

Состав и структура  полученных диарилтриазенов были подтверждены физико-химическими методами. Спектры  ЯМР 1H-диарилтриазенов показывают удвоение сигналов как для триазенов, так  и метильной группы протонов, что  указывает на существование дифенилтриазенов, содержащих электроно-акцепторный заместитель и электронно-донорный заместитель в двух таутомерных формах. Спектры диарилтриазенов которые совмещают в себе сильный электроно-акцепторный заместитель и слабый электроно-акцепторный заместитель, показывают расширение сигнала для протонов триазен-группы на 12.7-13.0 частей на миллион. Расширение этого сигнала, а также сигналы ароматических протонов также указывают на существование этих соединений в двух таутомерных формах.

Мы хотели бы отметить, что аналогичные результаты для диарилтриазенов с электроно-акцепторными заместителями были описаны  в работах Čimbora - Zovko и соавторов.

Полученные 3-арил-1-( 3-нитрофенил ) триазены подвергают циклизации в  присутствии карбоната калия  в диметилсульфоксиде в течение нескольких часов с получением 1-арилбензотриазолов с умеренным выходом.

 

 

 

Структура полученного  бензотриазола была подтверждена физико-химическими  методами.

Формирование этих триазолов, по-видимому, происходит в результате депротонирования диарилтриазенов и последующего нуклеофильного замещения атома водорода, активированного нитрогруппой в пара-положении.

Нуклеофильное замещение  водорода в этой новой внутримолекулярной циклизации протекает с участием атмосферного кислорода. Независимый эксперимент показал, что быстрое образование пузырьков воздуха через реакционную смесь сокращает время реакции, в то время как скорость циклизации снижается на коэффициент, равный 15, в атмосфере аргона.

Таким образом, мы обнаружили, что внутримолекулярная циклизация диарилтриазенов, влекущих внутримолекулярное замещение атома водорода, протекает не только для арилантрахинолинилтриазена , но и для полученных соединений бензола.

Также существует другой метод получения триазольного кольца. Он основан на взаимодействии 1,2 – диаминобензола с нитритом натрия в кислой среде. 

 

 

3.Химические свойства.

 

3.1 Таутомерия нитробензотриазолов .

 

Прототропные преобразования почти всех бензазолов в растворах  проходили так быстро по временной  шкале ЯМР, что изменение температуры раствора не вызывало изменений в спектрах . Во всех случаях усреднены по времени сигналы в спектрах.

Слухи о существовании  таутомерных форм бензотриазол в  растворе и в газовой фазе сохранялись  в течение длительного периода  времени (схема 1). 

 

 

Схема 1.  Таутомерическое превращение  бензотриазола

 

Было обнаружено, что  бензотриазол в газовой фазе является стабильным в качестве

2Н-таутомера , в то  время как он существует в  виде 1Н-таутомеров  в растворе  и в твердом состоянии. В  соответствии с ионно-циклотронным резонансом, 2Н-таутомер  термодинамически более подходящий в газовой фазе, чем 1Н-таутомер на 4 ккал / моль , тогда как расчетная величина ( неэмпирические , MP2/6- 31G  ) составляет 2,5 ккал / моль. Практически, положение таутомерного равновесия в растворе не зависит от величины рКа

используемого растворителя ( ацетон, метанол , хлороформ , ДМСО) .

Сдвиг таутомерного равновесия 2Н-таутомер в 1Н-таутомер обусловлен двумя факторами, а именно ароматическим бензольным кольцом и взаимным отталкиванием неподеленных электронных пар соседних атомов азота пиридина из таутомера.  Ароматичность 1H-бензотриазола выше, чем у его хиноидной подобной 2Н- таутомера . В случае 1Н-формы , высокий дестабилизирующий эффект обусловлен взаимным отталкиванием не поделенных электронных пар атомов азота в положениях 2 и 3 ( энергия отталкивания составляет 6,5 ккал / моль ). Для хиноидно-подобных таутомеров , этот тип взаимодействия невозможен.

В растворе, равновесие сдвигается в сторону таутомерного 1Н, который можно объяснить сольватацией более полярного 1Н-форме (μ = 4,3 D) по сравнению с 2Н- таутомером (μ = 0,38 D).

Анализ ИК-спектров матриц бензотриазола в атмосфере аргона и азота (12-14 K ) указывает, что соотношение  таутомеров [ 1H ] : [ 2H ] составляет ~ 1,6 : 1. ( в газовой фазе , 315 K). Эти результаты хорошо коррелируют с данными на полосе формы ν(NH) в газовой фазы спектров бензотриазола (1,4:1). Фотолиз бензотриазолом сделал возможным выявить формирование диазосоединений (схема 2) :

 

 

Схема 2. Образование диазосоединений путем фотолиза бензотриазолов

 

Отношение интенсивности ν(NH) группы ( 3486 см^-1) из таутомера 1H и пары полос ( 3460 и 3452 см^-1) таутомера 2H после 2 мин фотолиза становится равным 1,2 : 1. Это указывает на фотопревращение таутомера 1H.

Назначение полос ИК было проведено на основе первопринципных расчетов с использованием B3LYP/6-31G набора.

Превращение бензотриазола N-оксида 1-гидроксибензотриазола одинаково равновесное, исследуются фотоэлектронной спектроскопией, она доказала наличие единственного 1-гидроксибензотриазола в газовой фазе (Схема 3).

 

 

Схема 3. Таутомерическое  превращение бензотриазола N-оксида.

 

По данным 15N спектроскопии ЯМР  N-гидрокси таутомер содержится в обоих равновесных смесях, N-оксид 1-гидроксибензотриазола и N-оксид 1-гидроксибензимидазол, причем значительно выше чем у формы N-оксида и пропорциональна значению рКа, благодаря использованному растворителю. Последний находится в хорошем соответствии с данными электронной спектроскопии.

Квантово-химические исследования нитрования бензазола показывают, что более стабильный таутомер 1Н-бензимидазола является нитрированные в положении 6 и катионов 1,3-H-бензимидазола и 1-метил-3Н-бензимидазола, которые нитрованны в положениях 5 и 6, соответствует эксперименту. Эти результаты показывают важность протонированных катионов бензимидазола на нитровании.

 

Результаты и обсуждение.

 

В работе изучили электронные структуры 4-(7)-нитро- и 5-(6)-нитробензотриазол , 4-нитро- 1-метил-, 5-нитро-1-метил- ,6-нитро-1-метил-и 7-нитро-1-метилбензотриазол , 4-нитро-2-метил- и 5-нитро-2-метилбензотриазол , и их модельные соединений бензотриазол и 1-метил- и 2- метилбензотриазол с помощью многоядерных одно и двумерного 1H , 13C и 15N ЯМР спектроскопии (Схема 4):

 

Схема 4. Химические структуры нитробензотриазолов и их метильных производных.

 

1Н, 13С и 15 N ЯМР химические сдвиги (м.д.) и сопряженных констант J (1Н-1H) и J (13С-1Н) (Гц) бензотриазолов из 1, 2 и 3 представлены в таблицах 1, 2 и 3.

Следует отметить, что в отличие от метилированных аналогов, таких как 2 и 3 , нитробензотриазол 1 существует в таутомерном равновесии. Введение нитрогруппы в кольцо бензотриазола приводит к значительным изменениям химических сдвигов.

  13C и 15N Спектры ЯМР 4(7) - и 5(6) – нитробензотриазолов показывают расширение сигнала, вызванное прототропным обменом. Прототропный обмен в 5(6) - нитробензотриазоле не позволяет обнаружить в N1 и N3 сигналов в спектре ЯМР 15 N (табл. 3) . В 15N ЯМР спектры 1-метилзамещенных бензотриазолов (NO Таутомерия ) можно было идентифицировать все три 15N сигнала присутствия скелета бензотриазола.

Таким образом, были проведены квантово-химические расчеты (B3LYP/6-311G+), чтобы определить 15N химические сдвиги таутомеров нитробензотриазола и, а также их N-метилзамещенных нитробензотриазолов (табл. 4) . Следует отметить, что результаты расчетов B3LYP/6-311G+ коррелируют удовлетворительно с экспериментальными данными .

При переходе от бензоидной к хиноидно-подобной структуре 2-метилзамещенных ,  15N сигналы изменяются значительно : N1 незащищены, тогда как N2 защищены приблизительно 100 частей на миллион, и N3 защищена около 20 частей на миллион (Табл. 3). Положение нитрогруппы в гетероциклическом фрагменте фенилена не влияет сильно на эти 15N сдвиги (менее 10 частей на миллион) .

В 15N химических сдвигах  значения N1 , N2 атомов в N-незамещенных бензотриазолах и их 1- метилированные аналоги  практически совпадают (табл. 3) . Это обеспечивает хорошую основу для того,что нитробензотриазолы существуют в виде равновесной смеси.

Более того, расчетные  значения 15N химических сдвигов нитробензотриазолов практически совпадают с расчетными, а также с некоторыми экспериментальными (N2 , N3, NO₂ ) значениями 1-метилированного нитробензотриазола (табл. 3 и 4).

Таким образом, экспериментальные и расчетные постоянные значения экранирования показывают, что N-незамещенные бензотриазолы проходят прототропный обмен 1 в 3 , но не 1 в 2  положение нитрогруппы в фрагменте фенилен кольца бензимидазола существенно не влияют на таутомерное равновесие и имеют определенное влияние только на скрининг константы магнитных активных ядер гетероцикла. Так , 15N ЯМР-спектроскопия наряду с квантово-химическими расчетами является удобным подходом в экспертизе таутомерных процессов .

Кроме того, широкий NH-сигнал (16 м.д.) в 1H-ЯМР спектра 4(7)- нитробензотриазола претерпевает 4 частей на миллион низкий сдвиг частоты (12 м.д.) , когда температура повышается до +80 ◦ C. (табл. 1) . Это может указывать на присутствие N-O...Н-N водородной связи и существование 7-нитро таутомера (схема 5).

 

 

Схема 5. Возможные структуры 4(7)-нитробензотриазола и N-окси-7-нитробензотриазола.

 

 

Реализация аналогичной структуры N-окси-7-нитробензотриазола сообщалась в литературе.

Таутомерия и изомерия бензотриазолов (и азолов) показала, что структурный анализ таких соединений является трудной задачей. Структурные исследования на 15N спектроскопии ЯМР оказались удобным и уникальным методом в рассмотрении проблемы таутомерии в азолах. Кроме того, экранирование 15N ядер при переходе от бензоидной к хиноидной-подобным структурам, может служить тестом для определения структуры азотсодержащих гетероциклов. Однако при изучении электронная структура ароматических гетероатомных соединений ЯМР спектроскопей следует иметь в виду, что даже незначительные изменения в таутомерных константах равновесия, молекулярные конформации, температура или растворители могут заметно изменить экранирование ядер, и это не всегда в соответствии с электронным перераспределением. Так, 15N ЯМР-спектроскопия является одним из самых мощных инструментов для идентификации структур и таутомерных форм азотсодержащих гетероциклов.

 

3.2 Возможные  реакции.

 

1. Присоединение фенольного кольца ( также пронитрованного ( пример : тринитрофторбензол ) ).

 

 

 

2. Взаимодействие с серно-азотной кислотной смесью.

 

Взаимодействие с избытком САКС приводит к тому что в бензольном кольце бензотриазола образуется две  нитрогруппы.

 

 

 

3. Основной путь получения тиопептида из нитробензотриазола, через alfa-амино тиокислоту.

 

В ходе исследований по синтезу  тиопептида, мы продемонстрировали, что  аlfa-амино тиокислота, производная из нитробензотриазола, является эффективным средствам для тиоацилирования на конкретных участках включения тиоамид связей в растущую пептидную структуру.

 

 

4. Использование нитробензотриазолов в синтезе высокоэнергетических соединений.

 

Интересны конденсированные производные триазола, преимущественно  бензотриазолы. Например, 1-пикрил-5,7-динитро-2Н-бензотриазол (BTX) был впервые синтезирован Кобурном и соавторами  реакцией бензотриазола с пикрилхлоридом в ДМФА, с последующим нитрованием смесью кислот. Жиларди и сотрудники предложили другой метод синтеза BTX, заключающийся в обработке 2-амино-4,6-динитродифениламина раствором азотистой кислоты, которая приводит к внутримолекулярной циклизации соли диазония с получением соединения; нитрование последнего смесью кислот дает BTX. Нитрование более слабыми нитрующими

агентами может быть использовано для получения моно- и дизамещенного бензольного  ядра. BTX был предложен для использования в термостойких детонаторах, хотя его высокая чувствительность к воздействию является явным недостатком.