Неходжинские лимфомы

          федеральное агентсво  по образованию

новгородский  государственный  университет

им. ярослава мудрого

институт  медицинского образования

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

              реферат:

        неходжинские лимфомы

 
 
 
 
 
 

Выполнил:

студент 5 бригады                           V курса лечебного   факультета Коровин А.Э.                                

                                    Проверил: д.м.н.,профессор

Черенков  В.Г.

 
 
 
 
 

           

 

                Великий Новгород 

                                                    2007

 

 НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ (НХЛ).

 

 НХЛ- занимают третье по частоте место среди  злокачественных опухолей детского возраста после лейкемий и опухолей ЦНС. За последние 15 лет удалось значительно  повысить долговременную выживаемость детей с НХЛ благодаря двум обстоятельствам: первое - это понимание того, что НХЛ - это всегда системный процесс, даже в случае кажущегося локального поражения, т.е. ключевым словом в лечении этих лимфом является полихимиотерапия, и второе обстоятельство, обеспечившее успех в лечении НХЛ у детей - это понимание, что разные иммунологические подтипы имеют разное биологическое поведение и, следовательно, требуют принципиально разных лечебных подходов.

 НХЛ представляют гетерогенную группу злокачественных  опухолей лимфопролиферативной системы (в настоящее время правильнее говорить иммунной системы), которые отличаются друг от друга клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими характеристиками и ответом на химиотерапию, т.е. по сути являются разными видами злокачественных опухолей. Эти различия, как предполагается, отражают процессы созревания и функциональные особенности клеток иммунной системы в детском возрасте.

 Выделение каждого  варианта НХЛ основывается на гистологических  критериях, иммунологических, цитогенетических и молекулярно-генетических характеристиках.

 Эта группа заболеваний  существенно отличается от подобной у взрослых. НХЛ детского возраста имеют быстро прогрессирующее течение  с диссеминацией по костному мозгу  и цнс, по гистологической структуре  в 97% случаев они имеют диффузный характер поражения, нодулярные формы чрезвычайно редки, и относятся к лимфомам высокой степени злокачественности. Все стадии детских НХЛ требуют химиотерапевтического лечения и оперативный метод как и лучевая терапия имеют самое минимальное применение в детской практике.

 

Морфологические черты и иммунофенотип.

В настоящее  время существуют несколько гистологических  классификаций неходжкинских лимфом, нередко они не коррелируют друг с другом. Причем, если при болезни  Ходжкина практически все страны пользуются единой гистологической классификацией, то при НХЛ этого не отмечается. Классификация НХЛ Luces и Collins используется преимущественно в США, в Европе более распространенной является Кильская классификация. Широко применяется и Working Formulation. В детской практике удобнее пользоваться разделением НХЛ на три основные группы:

1) В-клеточные  лимфомы Беркиттовского и не-Беркиттовского  типа (около 55% всех НХЛ у детей),

2) Лимфобластные  лимфомы с конволютными и неконволютными ядрами (около 25%),

3) Крупноклеточные  лимфомы - ККЛ,(около 18%), которые  в свою очередь делятся на  два главных подтипа: 

-крупно-клеточная  анапластическая лимфома (ККАЛ),

-крупно-В-клеточная  лимфома. 

Данная модификация  хорошо коррелирует с иммунологическим фенотипом опухолей.

 В-клеточные  НХЛ - самый частый вариант НХЛ  у детей. Выделяют Беркиттовскую  лимфому (или ряд авторов называет ее беркиттоподобной, тем самым подчеркивая  сходство и некоторые различия с  истинной африканской эндемичной лимфомой Беркитта) и лимфому не-Беркиттовского типа. Гистологически они несколько отличны друг от друга, однако иммунофенотипически они идентичны. Клиническое течение и ответ на химиотерапию у них одинаковы.

 

Лимфома Беркиттовского типа- это опухоль, состоящая из слоя мономорфных лимфоидных клеток с одним или несколькими выпуклыми ядрышками с четким ободком базофильной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток рассеяны окрашенные макрофаги, нередко с обломками фагоцитированных ядер. Бледные большие макрофаги на фоне опухолевых клеток с интенсивно синей цитоплазмой нередко создают классическую картину ''звездного неба''.

Иммунологическое  фенотипирование позволило установить, что Беркиттовские лимфомы состоят  из злокачественных В- клеток, активно  синтезирующих поверхностные моноклональные иммуноглобулины класса М и это является главным диагностическим критерием для В-клеточных лимфом. При иммунологическом фенотипировании В- клетки экспрессируют антигены СD10, CD19, CD20, CD22, CDIa,HLA-DR. При цитогенетическом исследовании выявляются характерные транслокации.

Приблизительно 90% истинных В- клеточных НХЛ у  детей - это Беркиттовские лимфомы. Значительно реже диагностируются  не-Беркиттовские лимфомы, развивающиеся  из клеток герминативных центров  лимфоидных фолликулов (центробластная лимфома по Кильской классификации). Гистологически- это диффузная лимфома из крупных клеток фолликулярных центров. Иммунологическое фенотипирование и клиническая картина практически идентичны Беркиттовским лимфомам.

 Таким образом, лимфомы, имеющие морфологию, характерную для Беркиттовских лимфом и лимфом не-Беркиттовского типа, являются истинными В- клеточными лимфомами. Острая лимфобластная лейкемия с морфологией L3 клеток по FAB- классификации является иммунофенотипически В-клеточной лейкемией. Клетки L3 эквивалентны характеристикам Беркиттовской лимфомы.

 

Лимфобластные лимфомы (ЛЛ)

Приблизительно 95% лимфобластных лимфом развивается  из незрелых Т-клеток и экспрессируют  иммунофенотипические маркеры Т-дифференцировки: Tdt, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8.

Малый процент случаев (3-5%) имеет иммунофенотип клеток- предшественников В-ряда (CD19, CD10, Ia, cyIgM) с морфологией лимфобластной лимфомы. При этом типе лимфом морфологическое исследование выявляет маленькие лимфобласты с круглым конволютным ядром, четкими ядерными мембранами, незаметными ядрышками и скудным ободком слабо базофильной цитоплазмы. Клетки ЛЛ морфологически и иммунологически идентичны клеткам при ОЛЛ у детей (т.е. L1 - L2 по FAB-классификации)Цитогенетическое исследование выявляет характерную транслокацию.

Крупно-клеточные  лимфомы (ККЛ)- гетерогенная группа опухолей, сравнительно недавно выделенная в  отдельную группу среди НХЛ. Большинство  ККЛ у детей морфологически классифицируются как иммунобластные или диффузные  лимфомы, приблизительно 30% имеют выраженные черты анаплазии (обильная цитоплазма, атипическое дольчатое ядро и выступающие ядрышки, синусоидальная инвазия).

 Иммунофенотипически ККЛ вариабельны, чаще они В-клеточного происхождения, хотя среди них могут  быть и Т-клеточные и около 5% их представляют истинные гистиоцитарные лимфомы.

 Интересна подгруппа  ККЛ, сейчас известная как анапластическая  крупноклеточная лимфома (ККАЛ), экспрессирующая Ki- 1, или CD- 30 антиген, имеющая характерные хромосомные поломки и черты анаплазии. Этот вариант ККЛ характерен для детской группы пациентов.

 Корректная  диагностика, позволяющая четко  определить, каким именно видом НХЛ  страдает ребенок (В- клеточная, ЛЛ, ККЛ) необходима для выяснения биологической  природы опухоли и для адекватного  лечения, поскольку эти подгруппы детских НХЛ являются по сути, разными заболеваниями и требуют принципиально разных подходов к лечению.

 В-клеточные  НХЛ (В-НХЛ)

В 1958 году Burkitt описал опухоль лимфоидной ткани, возникающую  у черных африканских детей. Эта  опухоль имела характерные клинические проявления, специфическую гистологическую картину и определенное географическое распределение. Позднее, в других частях мира, в США и Европе была диагностирована подобная опухоль, имеющая те же гистологические характеристики. Однако клинические проявления ее были совершенно другими. Этот вид лимфомы и был назван Беркиттоподобной лимфомой. Иммунофенотипически они идентичны.

 

Вирусология

Беркиттовская лимфома (ЛБ) встречается в некоторых  географических областях Африки, имеющих  определенный климат. В связи с этим Беркитт предположил, что какой- то вирус вовлечен в этиологию лимфомы. Это предположение вскоре было подтверждено. В 1964 году Epstein с соавторами при электронной микроскопии обнаружили новый герпесоподобный вирус при лимфоме Беркитта. Этот вирус был назван вирусом Epstein - Barr (EBV). Было доказано, что этот вирус принимает участие в онкогенезе. Например, почти все эпидемические формы лимфомы Беркитта содержат вирус в ядре злокачественных клеток. Дальнейшие исследования в Африке показали, что ЛБ возникает чаще всего у детей, у которых в раннем возрасте был выявлен высокий титр антивирусных (анти- EBV) антител. Это подтвердило предположение, что частота ЛБ будет выше если имела место массивная EBV- инфекция в раннем возрасте. Однако возникает вопрос, каким же образом объясняется факт возникновения спорадических случаев ЛБ, которые редко содержат EBV (менее, чем в 15% случаев) и заболевание развивается независимо от вирусной инфекции. В развитых странах, где регистрируются только спорадические случаи ЛБ, вирус ЕВ определяется при мононуклеозе и некоторых других инфекциях. Как же объяснить что один и тот же вирус может вызывать в Африке злокачественную опухоль, а в других странах инфекционное заболевание? По- видимому, именно иммуносупрессия играет ведущую роль в этиологии злокачественной лимфопролиферации в тропической Африке. Несколько факторов, особенно малярия, могут быть источниками иммунологической дизрегуляции у черных детей с лимфомой Беркитта.

 

Клиническая картина

Каждый выделенный вариант НХЛ у детей характеризуется определенной клинической картиной. В-НХЛ могут быть диагностированы в любом возрасте, однако пик частоты заболевания- 5- 7 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (соотношение по полу 3:1). Самой частой локализацией поражения является брюшная полость (60-70%). Опухоль может возникать в любом отделе тонкого и толстого кишечника, однако чаще всего поражаются терминальные отделы подвздошной кишки, илеоцекальный угол и мезентериальные лимфатические узлы. Клиника может быть острой, с развитием типичной картины кишечной непроходимости, требующей нередко неотложной хирургической помощи. В этом случае опухоль чаще всего исходит из кишки и имеет небольшие размеры. В большинстве же случаев первыми симптомами являются боли в животе, при осмотре обнаруживается опухоль, чаще всего уже больших размеров, нередко с асцитом. При В-НХЛ очагом первичной локализации опухоли могут также быть периферические лимфатические узлы, Вальдейерово кольцо, эпидуральное пространство, однако это встречается значительно реже. Поражение костного мозга, ЦНС нередко выявляется в процессе обследования, но могут быть и первыми клиническими признаками заболевания. Клиническая картина истинной африканской лимфомы Беркитта отличается от вышеописанной. Африканская лимфома составляет 50% всех злокачественных опухолей детского возраста в тропической Африке. Чаще она встречается в Гане и Уганде. В последние годы в Северо-восточной части Бразилии также диагностировано большое количество случаев истинной лимфомы Беркитта. Лимфома Беркитта встречается в любом возрасте, но пик диагностики отмечен в возрасте 7 лет, соотношение по полу отличается (практически одинаковая частота среди мальчиков и девочек (1,7:2,5) и даже с некоторым преобладанием девочек. Поражение лицевого черепа, брюшной полости, ЦНС - самые часты локализации при эндемичной лимфоме Беркитта. Верхняя челюсть поражается чаще, чем нижняя. Часто первым симптомом является смещение зубов. Забрюшинная локализация встречается чаще, нежели поражение илеоцекального угла. В 25% случаев имеет место поражение ЦНС, в 10% -костного мозга.

Как было отмечено ранее, ЛЛ иммунофенотипически преимущественно  Т- клеточного типа, не-В и не-Т-лимфомы  среди ЛЛ составляют очень небольшой  процент.

Характерной первичной  локализацией является средостение, нередко с сопутствующим плевритом. Такие больные жалуются на одышку, затруднение дыхания, иногда дисфагию. Характерный признак- синдром сдавления верхней полой вены, проявляющийся отеком лица, шеи, верхних конечностей. Часто у этих пациентов имеется увеличение периферических лимфатических узлов выше диафрагмы (шейных, над- подключичных, подмышечных). Вовлечение забрюшинных лимфоузлов встречается реже. Поражение ЖКТ при этом гистологическом варианте- экстраординарная ситуация. Если у этих пациентов в процесс вовлечена печень и селезенка (что бывает весьма часто), то следует думать о поражении костного мозга. И после исследования последнего, диагноз ОЛЛ наиболее вероятен. Для этого вида лимфомы не является необычным вовлечение ЦНС и поражение яичек.